Исследование алектиниба при немелкоклеточном раке легкого с реаранжировкой RET или раке щитовидной железы с мутацией RET

Критерии включения:

• Типы опухолей:

  • Фаза 1: Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местно-распространенного (AJCC, стадия IIIB), не поддающегося лечебной терапии, или метастатического (AJCC, стадия IV) НМРЛ, который несет перестройку RET, что определяется с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) или секвенирование нового поколения (NGS) с помощью локального диагностического теста (LDT), сертифицированного CLIA.

    --- ИЛИ-

  • Фаза 1: Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз метастатического (стадия IV по AJCC) НМРЛ, который несет перестройку ALK с метастазами в ЦНС, как определено с помощью FISH, RT-PCR, иммуногистохимии (IHC) или NGS с помощью сертифицированного CLIA ЛДТ.
  • Фаза 2 Когорты A и B: Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местно-распространенного (AJCC, стадия IIIB), не поддающегося лечебной терапии, или метастатического (AJCC, стадия IV) НМРЛ, который несет реаранжировку RET, как определено с помощью FISH, RT-PCR, или NGS через LDT, сертифицированный CLIA.
  • Фаза 2 Когорта C (рак щитовидной железы): у субъектов должен быть гистологически или цитологически подтвержденный диагноз метастатического рака щитовидной железы (стадия IV), который несет либо перестройку RET, либо активирующую мутацию RET, как определено с помощью FISH, RT-PCR или NGS с помощью Сертифицированный CLIA LDT.

• Требования к статусу болезни:

  • Фаза 1: у субъектов с перестройкой RET должно быть прогрессирование заболевания после как минимум одной предшествующей линии системной терапии. Субъекты с перегруппировкой ALK могут либо не получать лечения, либо ранее получали лечение, и у них должно быть заболевание ЦНС на исходном уровне. Субъекты не могут получать более одного предшествующего TKI RET (например, вандетаниб, сорафениб, сунитиниб, понатиниб или кабозантиниб, но не ограничиваясь ими). Субъекты, включенные в фазу 1 исследования, не должны ранее получать терапию алектинибом.

  • Фаза 2:

    • Когорта A: пациенты с RET-положительным НМРЛ должны были получить по крайней мере одну предшествующую линию терапии, но должны быть RET-наивными TKI.
    • Когорта B: RET-положительный НМРЛ, который ранее лечился одним RET TKI. Субъекты не должны получать более одного TKI RET ранее и не должны получать ранее алектиниб.
    • Когорта C: RET-положительный рак щитовидной железы, должен быть рефрактерным к радиоактивному йоду.
• Субъекты должны иметь по крайней мере одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST v1.1.
• Субъекты, включенные в фазу 1 исследования, которые ранее получали ИТК RET, должны иметь возможность и желание пройти предварительную биопсию свежей опухоли.
• Субъекты, включенные в когорту B или C фазы 2 исследования, которые ранее получали RET TKI, должны иметь возможность и желание пройти предварительную биопсию свежей опухоли.
• Все субъекты должны иметь архивную ткань, подтвержденную как доступную для зачисления. Субъектам, ранее не применявшим ИТК и не имеющим архивной ткани, может быть проведена биопсия свежей опухоли вместо обязательной архивной ткани. Требование архивной ткани может быть отменено для испытуемых после обсуждения с главным исследователем.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤2 (см. ПРИЛОЖЕНИЕ A)
• Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Адекватная гематологическая функция

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл -- Адекватная функция почек

• креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения

  ---- ИЛИ-

• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥45 мл/мин/1,73 м2, рассчитанное с использованием модифицированного уравнения диеты для лечения почечной недостаточности (см. ПРИЛОЖЕНИЕ B).

  • Субъекты должны оправиться от токсичности лечения до ≤ степени 1 или до уровня, существовавшего до лечения. Субъекты, у которых развилось интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), должны были полностью выздороветь.
  • Для всех женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность должен быть получен в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
  • Для женщин, которые не находятся в постменопаузе (≥12 месяцев аменорея, не вызванная терапией) или хирургически стерильны (отсутствие яичников и/или матки): согласие оставаться воздержанными или использовать одиночные или комбинированные методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Воздержание приемлемо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленные гормональные имплантаты, правильное использование комбинированных оральных или инъекционных гормональных контрацептивов и некоторые внутриматочные средства.
  • Для мужчин: согласие оставаться воздержанными или использовать метод контрацепции, который приводит к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Воздержание приемлемо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Цитотоксическая химиотерапия или иммунотерапия в течение 3 недель после включения в исследование.
• Пероральная таргетная терапия в течение 5 периодов полувыведения (если известен) или 3 недель (если период полувыведения неизвестен) с момента включения в исследование.
• Фаза 1: субъекты, ранее получавшие терапию алектинибом.
• Для включения в фазу 1 исследования: введение любых ингибиторов или индукторов цитохрома P450 (CYP)3A в течение 14 дней до первой дозы алектиниба и начиная с цикла 1, день 1 - цикл 2, день 8 фазы 1, часть судебный процесс. После завершения этого периода сильные/сильные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 (CYP)3A запрещены во время исследования. См. ПРИЛОЖЕНИЕ C.
• Лучевая терапия (кроме паллиативной для облегчения боли в костях) в течение 2 недель после включения в исследование. Паллиативное облучение (≤10 фракций) должно быть завершено не менее чем за 48 часов до включения в исследование. Стереотаксическое или малопольное облучение головного мозга должно быть завершено не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Облучение всего головного мозга должно быть завершено как минимум за 4 недели до включения в исследование.
• Серьезная операция в течение 4 недель после включения в исследование. Малые хирургические вмешательства (например, установка порта) не исключены, но должно пройти достаточно времени для заживления раны (по решению лечащего врача).
• Субъекты, получающие любые другие исследовательские агенты.

• Заболевания печени, характеризующиеся:

  -- АЛТ или АСТ > 3 × ВГН учреждения (≥ 5 × ВГН для пациентов с одновременным метастазированием в печень), подтвержденное двумя последовательными измерениями

  --- ИЛИ-

• Абсолютное нарушение выделительной функции (например, гипербилирубинемия) или синтетической функции или другие состояния декомпенсированного заболевания печени, такие как коагулопатия, печеночная энцефалопатия, гипоальбуминемия, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода

  --- ИЛИ-

• Нарушение выделительной функции (например, гипербилирубинемия) или синтетической функции или другие состояния декомпенсированного заболевания печени, такие как коагулопатия, печеночная энцефалопатия, гипоальбуминемия, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода

  ---ИЛИ-

• Острый вирусный или активный аутоиммунный, алкогольный или другие типы острого гепатита

• Субъекты с симптоматическими метастазами в ЦНС, которые неврологически нестабильны и/или которым требуется повышенная доза стероидов для лечения симптомов ЦНС в течение 1 недели до первого дня лечения, исключаются.

  • Субъекты с метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, не соответствующие вышеуказанным критериям, допускаются.
  • Симптоматическое заболевание допускается до тех пор, пока симптомы находятся под контролем и стабильны.
• История гиперчувствительности к любой из добавок в лекарственной форме алектиниба.
• Субъекты с симптоматической брадикардией.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины.
• Любое желудочно-кишечное расстройство, которое, по мнению лечащего врача, может повлиять на всасывание пероральных препаратов, например, синдром мальабсорбции или обширная резекция кишечника или желудка.
• Субъекты, которые не могут глотать таблетки.
• Субъекты с историей второго первичного злокачественного новообразования. Исключения включают: субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые лечились радикально и не рецидивировали в течение 3 лет до включения в исследование; резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи, а также полностью резецированные карциномы in situ любого типа.
• NCI-CTCAE v4.03 Токсичность 3 степени или выше из-за любой предшествующей терапии (за исключением алопеции), которая не показала улучшения и строго считается, что она мешает текущему исследуемому лекарству.
• Известный ВИЧ-положительный статус или заболевание, связанное со СПИДом.