Alektinibitutkimus RET-uudelleenjärjestäytyneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä tai RET-mutaation aiheuttamassa kilpirauhassyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kasvaintyypit:

  • Vaihe 1: Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneestä (AJCC-vaihe IIIB), joka ei sovellu parantavaan hoitoon, tai metastaattinen (AJCC-vaihe IV) NSCLC, joka sisältää RET-uudelleenjärjestelyn, määritettynä fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH), käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio (RT-PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) CLIA-sertifioidulla paikallisella diagnostisella testillä (LDT).

    --- TAI-

  • Vaihe 1: Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattisen (AJCC:n vaihe IV) NSCLC-diagnoosi, joka sisältää ALK:n uudelleenjärjestelyn keskushermoston etäpesäkkeineen FISH:n, RT-PCR:n, immunohistokemian (IHC) tai NGS:n avulla määritettynä CLIA-sertifioidulla. LDT.
  • Vaiheen 2 kohortit A&B: Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneestä (AJCC vaihe IIIB), joka ei sovellu parantavaan hoitoon tai metastaattinen (AJCC vaihe IV) NSCLC, jossa on RET-uudelleenjärjestely FISH:n, RT-PCR:n, tai NGS CLIA-sertifioidun LDT:n kautta.
  • Vaiheen 2 kohortti C (kilpirauhassyöpä): Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastasoituneen kilpirauhassyövän diagnoosi (vaihe IV), jossa on joko RET-uudelleenjärjestely tai aktivoiva RET-mutaatio FISH:n, RT-PCR:n tai NGS:n avulla määritettynä. CLIA-sertifioitu LDT.

• Sairauden tilan vaatimukset:

  • Vaihe 1: Koehenkilöillä, joilla on RET-uudelleenjärjestely, on täytynyt olla sairauden eteneminen vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen. Potilaat, joilla on ALK-uudelleenjärjestely, voivat olla joko aiemmin hoitamattomia tai he ovat saaneet aikaisempaa hoitoa, ja heillä on oltava keskushermostosairaus lähtötilanteessa. Koehenkilöt eivät voi olla saaneet useampaa kuin yhtä aikaisempaa RET TKI:tä (kuten, mutta niihin rajoittumatta, vandetanibi, sorafenibi, sunitinibi, ponatinibi tai kabosantinibi). Koehenkilöt, jotka ilmoittautuvat tutkimuksen vaiheen 1 osaan, eivät saa olla aiemmin saaneet alektinibihoitoa.

  • Vaihe 2:

    • Kohortti A: RET-positiivisten NSCLC-potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitolinja, mutta heidän on oltava RET-TKI-naimattomia.
    • Kohortti B: RET-positiivinen NSCLC, jota on aiemmin hoidettu yhdellä RET TKI:llä. Koehenkilöt eivät voi olla saaneet useampaa kuin yhtä aikaisempaa RET TKI:tä, eivätkä he ole saaneet aikaisempaa alektinibia.
    • Kohortti C: RET-positiivinen kilpirauhassyöpä, on oltava radioaktiivista jodia vasten kestävä.
• Koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST v1.1:n mukaisesti.
• Koehenkilöiden, jotka ilmoittautuvat tutkimuksen vaiheen 1 osaan ja jotka ovat saaneet aikaisemman RET TKI:n, on kyettävä ja haluttava tehdä esihoitoa tuoreesta kasvaimesta otettu biopsia.
• Tutkimuksen vaiheen 2 osan kohorttiin B tai C ilmoittautuneiden, jotka ovat saaneet aikaisemman RET TKI:n, on kyettävä ja haluttava tehdä esihoitoa tuoreesta kasvaimesta otettu biopsia.
• Kaikilla koehenkilöillä on oltava arkistokudos, joka on vahvistettu olevan käytettävissä ilmoittautumista varten. Koehenkilöille, jotka ovat naiiveja TKI:stä ja joilla ei ole arkistokudosta, voidaan tehdä uusi kasvainbiopsia arkistokudosvaatimuksen sijaan. Arkistokudosvaatimuksesta voidaan poiketa koehenkilöiden osalta päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (katso LIITE A)
• Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

Riittävä hematologinen toiminta

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
• Verihiutaleet ≥100 000/mcL
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl -- Riittävä munuaisten toiminta

• seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN

  ---- TAI-

• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 laskettuna ruokavalion modifikaatiosta munuaistaudin yhtälöllä (katso LIITE B)

  • Potilaiden on oltava toipuneet hoidon toksisuudesta ≤ asteeseen 1 tai hoitoa edeltävälle tasolle. Potilaiden, joille on kehittynyt interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), on oltava täysin toipuneet.
  • Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Naiset, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 kuukauden hoidon aiheuttama kuukautiset) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohtuun puuttuminen): suostumus pysymään raittiudessa tai käyttämään yksittäisiä tai yhdistelmäehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset implantit, vakiintuneet, yhdistettyjen oraalisten tai ruiskeisten hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö ja tietyt kohdunsisäiset laitteet.
  • Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä tai käyttämään ehkäisymenetelmää, joka johtaa epäonnistumiseen < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Sytotoksinen kemoterapia tai immunoterapia 3 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
• Suun kautta kohdennettu hoito 5 puoliintumisajan (jos tiedossa) tai 3 viikon (jos puoliintumisaikaa ei tunneta) sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
• Vaihe 1: henkilöt, jotka ovat saaneet aikaisempaa alektinibihoitoa.
• Ilmoittautuminen kokeen vaiheen 1 osioon: Kaikkien sytokromi P450 (CYP)3A:n estäjien tai indusoijien anto 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä alektinibiannosta ja syklin 1 päivästä 1 - syklin 2 faasin 1 annoksen 8 päivää oikeudenkäynti. Tämän ajanjakson päätyttyä vahvat/voimakkaat sytokromi P450 (CYP)3A:n estäjät tai indusoijat ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana. Katso LIITE C.
• Sädehoito (paitsi palliatiivinen luukipujen lievittämiseen) 2 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Palliatiivisen säteilyn (≤10 fraktiota) on oltava suoritettu vähintään 48 tuntia ennen tutkimukseen tuloa. Stereotaktisen tai pienkentän aivojen säteilytyksen on oltava suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Koko aivojen säteilytyksen on oltava päättynyt vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tutkimukseen saapumisesta. Pienet kirurgiset toimenpiteet (esim. portin asettaminen) eivät ole poissuljettuja, mutta haavan paranemiseen on kulunut riittävästi aikaa (hoitavan tutkijan määrittämänä).
• Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusagentteja.

• Maksasairaus, jolle on ominaista:

  -- ALAT tai ASAT > 3 × laitoksen ULN (≥ 5 × ULN henkilöillä, joilla on samanaikainen maksametastaasi) vahvistettu kahdessa peräkkäisessä mittauksessa

  --- TAI-

• Absoluuttinen heikentynyt eritystoiminto (esim. hyperbilirubinemia) tai synteettinen toiminta tai muut dekompensoituneen maksasairauden tilat, kuten koagulopatia, hepaattinen enkefalopatia, hypoalbuminemia, askites ja verenvuoto ruokatorven suonikohjuista

  --- TAI-

• Heikentynyt eritystoiminto (esim. hyperbilirubinemia) tai synteettinen toiminta tai muut dekompensoituneen maksasairauden tilat, kuten koagulopatia, hepaattinen enkefalopatia, hypoalbuminemia, askites ja verenvuoto ruokatorven suonikohjuista

  ---TAI-

• Akuutti virusperäinen tai aktiivinen autoimmuuni-, alkoholi- tai muun tyyppinen akuutti hepatiitti

• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka ovat neurologisesti epävakaita ja/tai tarvitsevat suurennetun steroidiannoksen keskushermosto-oireiden hallitsemiseksi 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää, eivät kuulu tähän.

  • Koehenkilöt, joilla on aivo- tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä, ovat sallittuja.
  • Oireellinen sairaus on sallittu niin kauan kuin oireet ovat hallinnassa ja vakaat.
• Aiempi yliherkkyys jollekin alektinibilääkkeen lisäaineelle.
• Potilaat, joilla on oireinen bradykardia.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Mikä tahansa GI-sairaus, joka voi hoitavan tutkijan mielestä vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen, kuten imeytymishäiriö tai suuren suolen tai mahalaukun resektio.
• Koehenkilöt, jotka eivät pysty nielemään pillereitä.
• Koehenkilöt, joilla on ollut toinen primaarinen pahanlaatuisuus. Poikkeuksia ovat: henkilöt, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavasti ja jotka eivät ole uusiutuneet 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa; resektoidut ihon tyvi- ja levyepiteelikarsinoomat sekä täysin resektoidut in situ kaikentyyppiset karsinoomat.
• NCI-CTCAE v4.03 Asteen 3 tai korkeampi toksisuus, joka johtuu aikaisemmasta hoidosta (lukuun ottamatta hiustenlähtöä), jotka eivät ole osoittaneet paranemista ja joiden katsotaan ehdottomasti häiritsevän nykyistä tutkimuslääkitystä.
• Tunnettu HIV-positiivisuus tai AIDSiin liittyvä sairaus.