Studie alectinibu u RET-přeuspořádaného nemalobuněčného karcinomu plic nebo RET-mutovaného karcinomu štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Typy nádorů:

  • Fáze 1: Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého (AJCC stadium IIIB), které není vhodné pro kurativní terapii, nebo metastatického (AJCC stadium IV) NSCLC, který nese RET přeuspořádání, jak je určeno fluorescenční in situ hybridizací (FISH), Reverzní transkripční polymerázová řetězová reakce (RT-PCR) nebo sekvenování nové generace (NGS) prostřednictvím CLIA-certifikovaného lokálního diagnostického testu (LDT).

    --- NEBO-

  • Fáze 1: Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu metastatického (AJCC stadium IV) NSCLC, který nese ALK přeuspořádání s metastázami do CNS, jak je stanoveno pomocí FISH, RT-PCR, imunohistochemie (IHC) nebo NGS prostřednictvím CLIA-certifikovaného LDT.
  • Fáze 2 kohorty A&B: Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého (AJCC stadium IIIB), které není vhodné pro kurativní terapii, nebo metastatického (AJCC stadium IV) NSCLC, který nese přeuspořádání RET, jak bylo stanoveno pomocí FISH, RT-PCR, nebo NGS prostřednictvím LDT s certifikací CLIA.
  • Fáze 2 kohorta C (rakovina štítné žlázy): Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu metastatického karcinomu štítné žlázy (stadium IV), který nese buď přeuspořádání RET, nebo aktivující mutaci RET, jak bylo stanoveno pomocí FISH, RT-PCR nebo NGS prostřednictvím LDT s certifikací CLIA.

• Požadavky na stav onemocnění:

  • Fáze 1: Subjekty s přeuspořádáním RET musely mít progresi onemocnění po alespoň jedné předchozí linii systémové terapie. Subjekty s ALK přeuspořádáním mohou být buď dosud neléčené, nebo mohou být léčeny dříve a musí mít onemocnění CNS přítomné na počátku. Subjekty nemohly dostat více než jednu předchozí RET TKI (jako je, ale bez omezení, vandetanib, sorafenib, sunitinib, ponatinib nebo cabozantinib). Subjekty zařazené do fáze 1 části studie nesmějí dříve dostávat léčbu alectinibem.

  • Fáze 2:

    • Kohorta A: Subjekty s RET-pozitivním NSCLC musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii terapie, ale musí být bez RET TKI.
    • Kohorta B: RET-pozitivní NSCLC, který byl dříve léčen jedním RET TKI. Subjekty nemohly dostat více než jednu předchozí RET TKI a nesměly předtím dostat alectinib.
    • Kohorta C: RET-pozitivní karcinom štítné žlázy, musí být odolný vůči radioaktivnímu jódu.
• Subjekty musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi podle RECIST v1.1.
• Subjekty zapsané do fáze 1 části studie, které dostaly předchozí RET TKI, musí být schopné a ochotné podstoupit před léčbou biopsii čerstvého nádoru.
• Subjekty zapsané do kohorty B nebo C fáze 2 části studie, které dostaly předchozí RET TKI, musí být schopné a ochotné podstoupit před léčbou biopsii čerstvého nádoru.
• Všichni jedinci musí mít potvrzenou archivní tkáň jako dostupnou pro zápis. Subjekty, které nejsou TKI naivní a nemají archivní tkáň, mohou místo požadavku na archivní tkáň podstoupit čerstvou biopsii nádoru. Požadavek na archivní tkáň může být u subjektů po projednání s hlavním zkoušejícím prominut.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (viz PŘÍLOHA A)
• Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Přiměřená hematologická funkce

• Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
• Krevní destičky ≥100 000/mcl
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl -- Přiměřená funkce ledvin

• sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN

  ---- NEBO-

• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2, jak je vypočteno pomocí rovnice modifikace diety pro onemocnění ledvin (viz PŘÍLOHA B)

  • Subjekty se musí zotavit z toxicity léčby na < stupeň 1 nebo na úroveň před léčbou. Subjekty, u kterých se vyvinula intersticiální plicní nemoc (ILD), se musí plně zotavit.
  • U všech žen ve fertilním věku musí být do 3 dnů před zahájením studijní léčby získán negativní těhotenský test v séru.
  • U žen, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat jednotlivé nebo kombinované antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně patří podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, zavedená hormonální implantáty, správné používání kombinované perorální nebo injekční hormonální antikoncepce a některá nitroděložní tělíska.
  • Pro muže: souhlas zůstat abstinent nebo používat antikoncepční metodu, která vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Cytotoxická chemoterapie nebo imunoterapie do 3 týdnů od vstupu do studie.
• Perorální cílená terapie během 5 poločasů (pokud je znám) nebo 3 týdnů (pokud poločas není znám) od vstupu do studie.
• Fáze 1: subjekty, které dříve dostávaly léčbu alectinibem.
• Pro zařazení do fáze 1 části studie: Podávání jakýchkoli inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 (CYP)3A během 14 dnů před první dávkou alectinibu a od cyklu 1 Den 1 – Cyklus 2 Den 8 části 1 fáze zkouška. Po dokončení tohoto období jsou během studie zakázány silné/účinné inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP)3A. Viz PŘÍLOHA C.
• Radiační terapie (kromě paliativní ke zmírnění bolesti kostí) do 2 týdnů od vstupu do studie. Paliativní záření (≤10 frakcí) musí být dokončeno alespoň 48 hodin před vstupem do studie. Stereotaktické ozařování mozku nebo ozařování mozku v malém poli musí být dokončeno alespoň 2 týdny před vstupem do studie. Ozáření celého mozku musí být dokončeno alespoň 4 týdny před vstupem do studie.
• Velká operace do 4 týdnů od vstupu do studie. Drobné chirurgické zákroky (např. zavedení portu) nejsou vyloučeny, ale k zahojení rány by měla uplynout dostatečná doba (jak určí ošetřující zkoušející).
• Subjekty, které dostávají jiné vyšetřovací látky.

• Onemocnění jater charakterizované:

  -- ALT nebo AST > 3 × institucionální ULN (≥ 5 × ULN pro subjekty se souběžnými jaterními metastázami) potvrzené dvěma po sobě jdoucími měřeními

  --- NEBO-

• Absolutně narušená vylučovací funkce (např. hyperbilirubinémie) nebo syntetická funkce nebo jiné stavy dekompenzovaného onemocnění jater, jako je koagulopatie, jaterní encefalopatie, hypoalbuminémie, ascites a krvácení z jícnových varixů

  --- NEBO-

• Zhoršená vylučovací funkce (např. hyperbilirubinémie) nebo syntetická funkce nebo jiné stavy dekompenzovaného onemocnění jater, jako je koagulopatie, jaterní encefalopatie, hypoalbuminémie, ascites a krvácení z jícnových varixů

  ---NEBO-

• Akutní virová nebo aktivní autoimunitní, alkoholická nebo jiná akutní hepatitida

• Jedinci se symptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou neurologicky nestabilní a/nebo vyžadují zvýšenou dávku steroidu ke zvládnutí symptomů CNS během 1 týdne před prvním dnem léčby, jsou vyloučeni.

  • Subjekty s mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami, které nesplňují výše uvedená kritéria, jsou povoleny.
  • Symptomatické onemocnění je povoleno, pokud jsou příznaky pod kontrolou a stabilní.
• Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli přísadu v lékové formě alectinibu.
• Subjekty se symptomatickou bradykardií.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Jakákoli porucha GI, která může ovlivnit absorpci perorálních léků podle názoru ošetřujícího výzkumníka, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce střev nebo žaludku.
• Subjekty, které nejsou schopny polykat pilulky.
• Subjekty s anamnézou druhé primární malignity. Výjimky zahrnují: subjekty s anamnézou malignit, které byly léčeny kurativním způsobem a neopakovaly se během 3 let před vstupem do studie; resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
• NCI-CTCAE v4.03 Toxicita 3. nebo vyššího stupně v důsledku jakékoli předchozí terapie (kromě alopecie), která neprokázala zlepšení a přísně se má za to, že interferují se současnou studijní medikací.
• Známá HIV pozitivita nebo onemocnění související s AIDS.