Un estudio de alectinib en cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento de RET o cáncer de tiroides con mutación de RET

Criterios de inclusión:

• Tipos de tumores:

  • Fase 1: los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC localmente avanzado (AJCC Etapa IIIB) no susceptible de terapia curativa o metastásico (AJCC Etapa IV) que lleva un reordenamiento RET, según lo determinado por hibridación fluorescente in situ (FISH), reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) o secuenciación de próxima generación (NGS) a través de una prueba de diagnóstico local (LDT) certificada por CLIA.

    --- O-

  • Fase 1: los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC metastásico (Estadio IV del AJCC) que conlleva un reordenamiento de ALK con metástasis del SNC, según lo determinado por FISH, RT-PCR, inmunohistoquímica (IHC) o NGS a través de un certificado CLIA. LDT.
  • Fase 2 Cohortes A y B: los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC localmente avanzado (AJCC Etapa IIIB) no susceptible de terapia curativa o metastásico (AJCC Etapa IV) que lleva un reordenamiento RET, según lo determinado por FISH, RT-PCR, o NGS a través de un LDT certificado por CLIA.
  • Fase 2 Cohorte C (cáncer de tiroides): Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de tiroides metastásico (Estadio IV) que conlleva un reordenamiento de RET o una mutación de activación de RET, según lo determinado por FISH, RT-PCR o NGS a través de un LDT con certificación CLIA.

• Requisitos del estado de la enfermedad:

  • Fase 1: los sujetos con un reordenamiento de RET deben haber tenido una progresión de la enfermedad después de al menos una línea previa de terapia sistémica. Los sujetos con un reordenamiento de ALK pueden no haber recibido tratamiento previo o pueden haber recibido un tratamiento previo, y deben tener una enfermedad del SNC presente al inicio del estudio. Los sujetos no pueden haber recibido más de un RET TKI previo (como, entre otros, vandetanib, sorafenib, sunitinib, ponatinib o cabozantinib). Los sujetos que se inscriban en la parte de la Fase 1 del ensayo no deben haber recibido tratamiento previo con alectinib.

  • Fase 2:

    • Cohorte A: los sujetos con NSCLC positivo para RET deben haber recibido al menos una línea de terapia previa, pero no deben haber recibido TKI de RET.
    • Cohorte B: NSCLC RET-positivo que ha sido tratado previamente con un RET TKI. Los sujetos no pueden haber recibido más de un RET TKI previo y no deben haber recibido alectinib previamente.
    • Cohorte C: cáncer de tiroides RET positivo, debe ser refractario al yodo radiactivo.
• Los sujetos deben tener al menos una lesión diana medible según RECIST v1.1.
• Los sujetos que se inscriban en la parte de la fase 1 del ensayo que hayan recibido un RET TKI anterior deben poder y estar dispuestos a someterse a una biopsia de tumor fresco antes del tratamiento.
• Los sujetos que se inscriban en la Cohorte B o C de la parte de la fase 2 del ensayo que hayan recibido un RET TKI anterior deben poder y estar dispuestos a someterse a una biopsia de tumor fresco antes del tratamiento.
• Todos los sujetos deben tener tejido de archivo confirmado como disponible para la inscripción. Los sujetos que no hayan recibido TKI y que no tengan tejido de archivo pueden someterse a una biopsia de tumor fresco en lugar del requisito de tejido de archivo. El requisito de tejido de archivo puede no aplicarse a los sujetos después de discutirlo con el investigador principal.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Ver APÉNDICE A)
• Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

Función hematológica adecuada

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
• Plaquetas ≥100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL -- Función renal adecuada

• creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN institucional

  ---- O-

• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥45 ml/min/1,73 m2 calculado utilizando la Ecuación de Modificación de la Dieta para la Enfermedad Renal (Ver APÉNDICE B)

  • Los sujetos deben haberse recuperado de las toxicidades del tratamiento a ≤ Grado 1 oa sus niveles previos al tratamiento. Los sujetos que hayan desarrollado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) deben haberse recuperado por completo.
  • Para todas las mujeres en edad fértil, se debe obtener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Para mujeres que no son posmenopáusicas (≥12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo de permanecer abstinente o usar métodos anticonceptivos únicos o combinados que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales combinados orales o inyectados y ciertos dispositivos intrauterinos.
  • Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia o usar un método anticonceptivo que resulte en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia o inmunoterapia citotóxica dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Terapia oral dirigida dentro de las 5 vidas medias (si se conoce) o 3 semanas (si se desconoce la vida media) del ingreso al estudio.
• Fase 1: sujetos que han recibido tratamiento previo con alectinib.
• Para la inscripción en la parte de la fase 1 del ensayo: Administración de cualquier inhibidor o inductor del citocromo P450 (CYP)3A dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de alectinib y desde el Día 1 del Ciclo 1 - Día 8 del Ciclo 2 de la parte de la fase 1 de la prueba. Después de completar este período, los inhibidores o inductores fuertes/potentes del citocromo P450 (CYP)3A están prohibidos durante el estudio. Consulte el APÉNDICE C.
• Radioterapia (excepto como paliativo para aliviar el dolor óseo) dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio. La radiación paliativa (≤10 fracciones) debe haberse completado al menos 48 horas antes del ingreso al estudio. La irradiación cerebral estereotáctica o de campo pequeño debe haberse completado al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio. La radiación de todo el cerebro debe haberse completado al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio. No se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., inserción de un puerto), pero debe haber pasado suficiente tiempo para que la herida cicatrice (según lo determine el investigador tratante).
• Sujetos que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.

• Enfermedad hepática caracterizada por:

  -- ALT o AST > 3 × ULN institucional (≥ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática concurrente) confirmado en dos mediciones consecutivas

  --- O-

• Deterioro absoluto de la función excretora (p. ej., hiperbilirrubinemia) o función sintética u otras afecciones de enfermedad hepática descompensada, como coagulopatía, encefalopatía hepática, hipoalbuminemia, ascitis y hemorragia por várices esofágicas

  --- O-

• Deterioro de la función excretora (p. ej., hiperbilirrubinemia) o función sintética u otras afecciones de enfermedad hepática descompensada, como coagulopatía, encefalopatía hepática, hipoalbuminemia, ascitis y sangrado por várices esofágicas

  ---O-

• Hepatitis aguda viral o autoinmune activa, alcohólica u otros tipos de hepatitis aguda

• Se excluyen los sujetos con metástasis sintomáticas del SNC que son neurológicamente inestables y/o requieren una dosis mayor de esteroides para controlar los síntomas del SNC en la semana anterior al primer día de tratamiento.

  • Se permiten sujetos con metástasis cerebrales o leptomeníngeas que no cumplan con los criterios anteriores.
  • La enfermedad sintomática está permitida siempre que los síntomas estén controlados y estables.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los aditivos en la formulación del fármaco alectinib.
• Sujetos con bradicardia sintomática.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Cualquier trastorno gastrointestinal que pueda afectar la absorción de medicamentos orales en opinión del investigador tratante, como el síndrome de malabsorción o una resección intestinal o estomacal importante.
• Sujetos que no pueden tragar pastillas.
• Sujetos con antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria. Las excepciones incluyen: sujetos con antecedentes de neoplasias malignas que fueron tratadas de forma curativa y no han reaparecido en los 3 años anteriores al ingreso al estudio; carcinomas de piel de células basales y escamosas resecados, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• NCI-CTCAE v4.03 Toxicidades de grado 3 o superior debido a cualquier terapia anterior (excluyendo la alopecia), que no han mostrado mejoría y se considera estrictamente que interfieren con la medicación actual del estudio.
• VIH positivo conocido o enfermedad relacionada con el SIDA.