Um estudo do alectinibe no câncer de pulmão de células não pequenas com rearranjo RET ou câncer de tireoide com mutação RET

Critério de inclusão:

• Tipos de tumor:

  • Fase 1: Os indivíduos devem ter um diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de NSCLC localmente avançado (AJCC Estágio IIIB) não passível de terapia curativa ou metastático (AJCC Estágio IV) que carrega um rearranjo RET, conforme determinado por hibridização in situ fluorescente (FISH), reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) por meio de um teste de diagnóstico local (LDT) certificado pela CLIA.

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  • Fase 1: Os indivíduos devem ter um diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de NSCLC metastático (AJCC Estágio IV) que carrega um rearranjo ALK com metástases no SNC, conforme determinado por FISH, RT-PCR, imuno-histoquímica (IHC) ou NGS por meio de um certificado CLIA LDT.
  • Fase 2 Coortes A&B: Os indivíduos devem ter um diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de NSCLC localmente avançado (AJCC Estágio IIIB) não passível de terapia curativa ou metastático (AJCC Estágio IV) que carrega um rearranjo RET, conforme determinado por FISH, RT-PCR, ou NGS por meio de um LDT certificado pela CLIA.
  • Fase 2 Coorte C (câncer de tireoide): Os indivíduos devem ter um diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de câncer de tireoide metastático (estágio IV) que carrega um rearranjo RET ou uma mutação ativadora de RET, conforme determinado por FISH, RT-PCR ou NGS por meio de um LDT com certificação CLIA.

• Requisitos do estado da doença:

  • Fase 1: Indivíduos com um rearranjo RET devem ter tido progressão da doença após pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica. Indivíduos com um rearranjo de ALK podem ser virgens de tratamento ou podem ter recebido tratamento anterior e devem ter doença do SNC presente no início do estudo. Os indivíduos não podem ter recebido mais de um RET TKI anterior (como, mas não limitado a, vandetanibe, sorafenibe, sunitinibe, ponatinibe ou cabozantinibe). Os participantes inscritos na fase 1 do estudo não devem ter recebido terapia anterior com alectinibe.

  • Fase 2:

    • Coorte A: indivíduos com NSCLC RET-positivo devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia, mas devem ser virgens de RET TKI.
    • Coorte B: NSCLC RET positivo que foi previamente tratado com um RET TKI. Os indivíduos não podem ter recebido mais de um RET TKI anterior e não devem ter recebido alectinibe anteriormente.
    • Coorte C: câncer de tireoide RET positivo, deve ser refratário ao iodo radioativo.
• Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Os indivíduos inscritos na fase 1 do estudo que receberam um RET TKI anterior devem ser capazes e dispostos a se submeter a uma biópsia de tumor fresco pré-tratamento.
• Os indivíduos inscritos na Coorte B ou C da parte da fase 2 do estudo que receberam um RET TKI anterior devem ser capazes e dispostos a se submeter a uma biópsia de tumor fresco pré-tratamento.
• Todos os indivíduos devem ter tecido de arquivo confirmado como disponível para inscrição. Indivíduos virgens de TKI que não possuem tecido de arquivo podem ser submetidos a uma biópsia de tumor recente em vez do requisito de tecido de arquivo. O requisito de tecido de arquivo pode ser dispensado para indivíduos após discussão com o investigador principal.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Consulte o APÊNDICE A)
• Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

Função hematológica adequada

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
• Plaquetas ≥100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL -- Função renal adequada

• creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional

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• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥45 mL/min/1,73 m2 calculado usando a Modificação da Equação de Doença Renal da Dieta (Consulte o APÊNDICE B)

  • Os indivíduos devem ter se recuperado das toxicidades do tratamento para ≤ Grau 1 ou para seus níveis pré-tratamento. Os indivíduos que desenvolveram doença pulmonar intersticial (DPI) devem ter se recuperado totalmente.
  • Para todas as mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico negativo deve ser obtido dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo.
  • Para mulheres que não estão na pós-menopausa (≥12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente ou usar métodos contraceptivos únicos ou combinados que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento em estudo. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos.
  • Para homens: concordância em permanecer abstinente ou usar um método contraceptivo que resulte em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento em estudo. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia citotóxica ou imunoterapia dentro de 3 semanas após a entrada no estudo.
• Terapia direcionada oral dentro de 5 meias-vidas (se conhecidas) ou 3 semanas (se a meia-vida for desconhecida) da entrada no estudo.
• Fase 1: indivíduos que receberam terapia anterior com alectinibe.
• Para inscrição na parte da fase 1 do estudo: Administração de quaisquer inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP)3A dentro de 14 dias antes da primeira dose de alectinibe e do Ciclo 1 Dia 1 - Ciclo 2 Dia 8 da parte da fase 1 do o julgamento. Após a conclusão deste período, inibidores ou indutores fortes/potentes do citocromo P450 (CYP)3A são proibidos durante o estudo. Consulte o APÊNDICE C.
• Radioterapia (exceto paliativo para aliviar a dor óssea) dentro de 2 semanas após a entrada no estudo. A radiação paliativa (≤10 frações) deve ter sido concluída pelo menos 48 horas antes da entrada no estudo. A irradiação cerebral estereotáxica ou de pequeno campo deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo. A radiação cerebral total deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a entrada no estudo. Procedimentos cirúrgicos menores (por exemplo, inserção de porta) não são excluídos, mas deve ter passado tempo suficiente para a cicatrização da ferida (conforme determinado pelo investigador responsável).
• Sujeitos que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.

• Doença hepática caracterizada por:

  -- ALT ou AST > 3 × LSN institucional (≥ 5 × LSN para indivíduos com metástase hepática concomitante) confirmado em duas medições consecutivas

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• Função excretora absolutamente prejudicada (por exemplo, hiperbilirrubinemia) ou função sintética ou outras condições de doença hepática descompensada, como coagulopatia, encefalopatia hepática, hipoalbuminemia, ascite e sangramento de varizes esofágicas

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• Função excretora prejudicada (por exemplo, hiperbilirrubinemia) ou função sintética ou outras condições de doença hepática descompensada, como coagulopatia, encefalopatia hepática, hipoalbuminemia, ascite e sangramento de varizes esofágicas

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• Aguda viral ou autoimune ativa, alcoólica ou outros tipos de hepatite aguda

• Indivíduos com metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis ​​e/ou requerem uma dose aumentada de esteroide para controlar os sintomas do SNC dentro de 1 semana antes do primeiro dia de tratamento são excluídos.

  • Indivíduos com metástases cerebrais ou leptomeníngeas que não atendam aos critérios acima são permitidos.
  • A doença sintomática é permitida desde que os sintomas estejam controlados e estáveis.
• História de hipersensibilidade a qualquer um dos aditivos na formulação do medicamento alectinibe.
• Indivíduos com bradicardia sintomática.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Qualquer distúrbio gastrointestinal que possa afetar a absorção de medicamentos orais na opinião do investigador responsável pelo tratamento, como síndrome de má absorção ou ressecção intestinal ou estomacal maior.
• Indivíduos que não conseguem engolir comprimidos.
• Indivíduos com história de uma segunda malignidade primária. As exceções incluem: indivíduos com histórico de malignidades que foram tratados de forma curativa e não recorreram dentro de 3 anos antes da entrada no estudo; carcinomas basocelulares e espinocelulares ressecados da pele e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
• NCI-CTCAE v4.03 Grau 3 ou toxicidades superiores devido a qualquer terapia anterior (excluindo alopecia), que não mostraram melhora e são estritamente consideradas como interferindo com a medicação atual do estudo.
• Positividade conhecida para HIV ou doença relacionada à AIDS.