Badanie alektynibu w niedrobnokomórkowym raku płuca z rearanżacją RET lub raku tarczycy z mutacją RET

Kryteria przyjęcia:

• Rodzaje nowotworów:

  • Faza 1: Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego (stadium AJCC IIIB) niekwalifikującego się do leczenia lub NSCLC z przerzutami (stadium IV AJCC) z rearanżacją RET, co określono za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) lub sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) za pomocą lokalnego testu diagnostycznego (LDT) z certyfikatem CLIA.

    --- LUB-

  • Faza 1: Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC z przerzutami (stadium IV wg AJCC), które przenosi rearanżację ALK z przerzutami do OUN, co określono metodą FISH, RT-PCR, metodą immunohistochemiczną (IHC) lub NGS za pomocą certyfikowanego przez CLIA testu LDT.
  • Faza 2 Kohorty A i B: Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego (stadium IIIB według AJCC), niekwalifikującego się do leczenia lub z przerzutami (stadium IV według AJCC) NDRP, który jest nosicielem rearanżacji RET, jak określono za pomocą FISH, RT-PCR, lub NGS za pośrednictwem LDT z certyfikatem CLIA.
  • Faza 2 Kohorta C (rak tarczycy): Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka tarczycy z przerzutami (stadium IV), które jest nosicielem rearanżacji RET lub mutacji aktywującej RET, jak określono metodą FISH, RT-PCR lub NGS za pomocą LDT z certyfikatem CLIA.

• Wymagania dotyczące statusu choroby:

  • Faza 1: Pacjenci z rearanżacją RET muszą mieć progresję choroby po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego. Osoby z rearanżacją ALK mogą być albo wcześniej nieleczone, albo mogły być wcześniej leczone i muszą mieć chorobę OUN na początku badania. Pacjenci nie mogli otrzymać wcześniej więcej niż jednego TKI RET (takiego jak między innymi wandetanib, sorafenib, sunitynib, ponatynib lub kabozantynib). Pacjenci włączani do fazy 1 badania nie mogli wcześniej otrzymywać terapii alektynibem.

  • Faza 2:

    • Kohorta A: Osoby z RET-dodatnim NSCLC musiały otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię leczenia, ale muszą być nieleczone wcześniej TKI w kierunku RET.
    • Kohorta B: RET-dodatni NSCLC, który był wcześniej leczony jednym RET TKI. Pacjenci nie mogli otrzymać wcześniej więcej niż jednego RET TKI i nie mogli otrzymać wcześniej alektynibu.
    • Kohorta C: rak tarczycy z dodatnim wynikiem RET, musi być oporny na działanie jodu radioaktywnego.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną docelową zmianę chorobową zgodnie z RECIST v1.1.
• Pacjenci włączani do fazy 1 badania, którzy otrzymali wcześniej RET TKI, muszą być zdolni i chętni do poddania się biopsji świeżego guza przed leczeniem.
• Pacjenci włączani do Kohorty B lub C fazy 2 badania, którzy otrzymali wcześniej RET TKI, muszą być zdolni i chętni do poddania się świeżej biopsji guza przed rozpoczęciem leczenia.
• Wszyscy badani muszą mieć potwierdzoną tkankę archiwalną jako dostępną do rejestracji. Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni TKI i nie mają archiwalnej tkanki, mogą przejść świeżą biopsję guza zamiast wymogu archiwalnej tkanki. Wymóg tkanki archiwalnej może zostać zniesiony w przypadku pacjentów po omówieniu z głównym badaczem.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (patrz ZAŁĄCZNIK A)
• Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

Odpowiednia funkcja hematologiczna

• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
• Płytki krwi ≥100 000/ml
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl -- Prawidłowa czynność nerek

• kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x ULN w placówce

  ---- LUB-

• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 obliczone przy użyciu równania dotyczącego modyfikacji dietetycznej choroby nerek (patrz ZAŁĄCZNIK B)

  • Pacjenci musieli dojść do siebie po toksyczności leczenia do stopnia ≤ 1 lub do poziomu sprzed leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc (ILD), muszą całkowicie wyzdrowieć.
  • W przypadku wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • W przypadku kobiet, które nie są po menopauzie (≥12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) ani nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie pojedynczych lub złożonych metod antykoncepcji, które skutkują odsetkiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone, właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie metody antykoncepcji, która skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia cytotoksyczna lub immunoterapia w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania.
• Doustna terapia celowana w ciągu 5 okresów półtrwania (jeśli są znane) lub 3 tygodni (jeśli okres półtrwania jest nieznany) przed rozpoczęciem badania.
• Faza 1: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię alektynibem.
• W celu włączenia do fazy 1 części badania: podanie jakichkolwiek inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 (CYP)3A w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki alektynibu oraz od cyklu 1 dzień 1 do cyklu 2 dzień 8 części fazy 1 Proces sądowy. Po zakończeniu tego okresu stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 (CYP)3A podczas badania jest zabronione. Patrz ZAŁĄCZNIK C.
• Radioterapia (z wyjątkiem paliatywnej w celu złagodzenia bólu kości) w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania. Naświetlanie paliatywne (≤10 frakcji) musi być zakończone co najmniej 48 godzin przed włączeniem do badania. Stereotaktyczne lub napromieniowanie mózgu w małym polu musi zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Promieniowanie całego mózgu musi zostać zakończone co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania. Drobne zabiegi chirurgiczne (np. wprowadzenie portu) nie są wykluczone, ale powinien upłynąć wystarczający czas do zagojenia się rany (określony przez prowadzącego badanie).
• Badani, którzy przyjmują innych agentów śledczych.

• Choroba wątroby charakteryzująca się:

  -- AlAT lub AspAT > 3 × ULN w placówce (≥ 5 × ULN u pacjentów ze współistniejącymi przerzutami do wątroby) potwierdzone w dwóch kolejnych pomiarach

  --- LUB-

• Całkowite upośledzenie funkcji wydalniczych (np. hiperbilirubinemia) lub funkcji syntezy lub inne stany niewyrównanej choroby wątroby, takie jak koagulopatia, encefalopatia wątrobowa, hipoalbuminemia, wodobrzusze i krwawienia z żylaków przełyku

  --- LUB-

• Upośledzona funkcja wydalnicza (np. hiperbilirubinemia) lub funkcja syntetyczna lub inne stany niewyrównanej choroby wątroby, takie jak koagulopatia, encefalopatia wątrobowa, hipoalbuminemia, wodobrzusze i krwawienia z żylaków przełyku

  ---LUB-

• Ostre wirusowe lub aktywne autoimmunologiczne, alkoholowe lub inne rodzaje ostrego zapalenia wątroby

• Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN, którzy są niestabilni neurologicznie i/lub wymagają zwiększonej dawki steroidu w celu opanowania objawów ze strony OUN w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym dniem leczenia, są wykluczeni.

  • Pacjenci z przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, którzy nie spełniają powyższych kryteriów, są dopuszczeni.
  • Choroba objawowa jest dozwolona, ​​o ile objawy są kontrolowane i stabilne.
• Historia nadwrażliwości na którykolwiek z dodatków wchodzących w skład preparatu alektynibu.
• Pacjenci z objawową bradykardią.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które w opinii prowadzącego badanie mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych, takie jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja jelita lub żołądka.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek.
• Pacjenci z historią drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Wyjątki obejmują: osoby z historią nowotworów złośliwych, które były leczone leczniczo i nie wystąpiły nawroty w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania; wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
• NCI-CTCAE v4.03 Toksyczność stopnia 3 lub wyższego spowodowana jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem (z wyłączeniem łysienia), które nie wykazały poprawy i są ściśle uważane za interferujące z aktualnie badanym lekiem.
• Znane zakażenie wirusem HIV lub choroba związana z AIDS.