Az ONO-7475 vizsgálata akut leukémiában szenvedő betegeken

Bevételi kritériumok:

1. A szűrővizsgálat időpontjában 18 évesnél idősebb betegek.
2. A beteg (vagy törvényes képviselője) írásos beleegyezése a vizsgálatba való felvétel előtt. Ezen túlmenően minden helyileg szükséges engedélyt (Egészségbiztosítási hordozhatósági és elszámoltathatósági törvény az Egyesült Államokban) be kell szerezni a pácienstől a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.

3. Megfelelő vese- és májfunkció a következőképpen definiálható:

   1. Az összbilirubin a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szeresén belül van, kivéve a Gilberts-szindrómában szenvedőket, akiknél ennek a normálérték felső határának 3-szorosának kell lennie
   2. AST és ALT ≤ 2,5 x ULN
   3. Számított kreatinin-clearance ≥45 ml/perc
   4. Szérum albumin ≥2,5 g/dl Bármely olyan beteg esetében, akinek a laboratóriumi értékei kívül esnek a fent vázolt tartományokon, és amelyek a beteg alapbetegsége (AML vagy MDS) miatt tekinthetők, a páciens a vizsgáló és a szponzor orvosa közötti konzultációt követően bevonható a vizsgálatba. Tiszt, ha a beteg valószínűleg részesül az ONO-7475 kezeléséből (a vizsgáló értékelése alapján).
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-2 a szűrési időszak alatt, majd az A és D részben az adagolás megkezdését közvetlenül megelőző 2 nap alatt bármikor értékelve.
5. A várható élettartam legalább 3 hónap
6. A fogamzóképes korú, szexuálisan aktív nőbetegeknek és a szexuálisan aktív férfibetegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. spermicidekkel, orális vagy parenterális fogamzásgátlókkal és/vagy intrauterin eszközökkel) alkalmaznak a vizsgálat teljes időtartama alatt és 4 évig. hónapokkal a vizsgálati gyógyszer végső beadása után. Ne feledje, hogy a nőbetegek sterilitását igazolni kell a betegek orvosi nyilvántartásában, és a következők bármelyikeként kell meghatározni: műtéti méheltávolítás kétoldali peteeltávolítással, bilaterális tubuláris lekötés, természetes menopauza az utolsó menstruációval több mint 1 éve, sugárzás által kiváltott peteeltávolítás utolsó alkalommal menses >1 éve, kemoterápia okozta menopauza, az utolsó menses >1 éve.
7. Az AML vagy MDS diagnózisa a WHO 2016-os kritériumai szerint (csak A rész).

8. Bármelyik kritérium teljesül (csak az A rész):

   1. Azok az R/R AML-ben szenvedő betegek, akiknél BM-biopsziával vagy aspirátummal legalább 5%-os blasztok, vagy perifériás vérben legalább 1%-os blasztok fordulnak elő, valószínűleg nem részesülnek a szokásos mentő kemoterápiából
   2. Azok az R/R MDS-ben szenvedő betegek, akik a kezelőorvos/vizsgáló szerint nem jogosultak a terápia egyéb formáira (vagy nem valószínű, hogy részesülnek belőle), beleértve a HSCT-t is.
9. Minden betegnek legalább egy korábbi terápiasorozatban kell részesülnie (csak az A rész).
10. Az AML diagnózisa a WHO kritériumai szerint (2016) (csak a D rész).

11. R/R AML-ben szenvedő betegek, akiknél nem állnak rendelkezésre olyan standard ellátási lehetőségek, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnának az R/R AML-ben szenvedő betegeknél (csak D rész)

    1. Refrakter AML: Olyan betegek, akik nem értek el teljes remissziót két ciklus indukciós kemoterápia (azaz antraciklint tartalmazó kezelés), négy ciklus hipometilező szerek vagy két ciklus egyéb AML terápia után.
    2. Relapszusos AML: Olyan betegek, akiknél ≥5%-os BM blasztok vannak a BM-ben, vagy olyan blasztok újbóli megjelenése a perifériás vérben, amely nem tulajdonítható más oknak (pl. a kemoterápia által kiváltott aplasia után a normális sejtek helyreállása) vagy extramedulláris betegség (újra) megjelenése CR után korábbi AML-terápia.
12. A betegeknek a szűréskor mérniük kell a BM aspirátum blast számát. Ha az aspirátum hiposejtes vagy inasspirálható, megfontolandó a biopszia.
13. Azoknak a betegeknek, akik az AML első vonalbeli kezelését követően refrakterek voltak vagy kiújultak, további 2 vagy kevesebb intenzív/agresszív kemoterápiát kell kapniuk, amely a Venetoclax-alapú kezelést is magában foglalja, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) legújabb irányelvei szerint.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív központi idegrendszeri leukémiában szenvedő betegek.
2. Fredericia képlete szerint korrigált QT-intervallum (QTcF) a QTcF-intervallum >470 msec-nél definiált megnyúlása vagy más jelentős EKG-eltérés, beleértve a másodfokú (II. típusú) vagy harmadfokú atrioventrikuláris blokkot vagy bradycardiát (kamrai frekvencia <50 ütés/perc).
3. Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos vagy egyéb hepatitist, a jelenlegi alkoholfogyasztást vagy súlyos májzsugort.
4. Humán immunhiány vírus (HIV), aktív hepatitis B (HBV) vagy C (HCV) fertőzés.
5. Retinabetegség (pl. retinitis pigmentosa, beleértve a Mertk-mutációkat), retinavérzés vagy bármely olyan rendellenesség, amely gátolhatja a retina toxicitás nyomon követését.
6. Súlyos interkurrens orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely megakadályozza a részvételt vagy a vizsgálati eljárások betartását, beleértve a súlyos aktív fertőzést (beleértve a COVID-19-et is).
7. Akut promielocitás leukémia (a francia-amerikai-brit M3 osztályozás).
8. Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel 1. fokozatra, vagy nem stabilizálódtak a rosszindulatú daganatok korábbi kezelésének hatásaiból (kivéve az alopeciát).
9. Egyidejű kezelés más vizsgált gyógyszerekkel.
10. Napi szükséglet ≥10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű egyéb kortikoszteroid adag.
11. Korábbi HSCT a vizsgálati kezelés első dózisát követő 12 héten belül vagy a graft versus-host betegség folyamatban lévő immunszuppresszív terápiája után.
12. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban bármely vizsgált gyógyszerrel 14 napon belül vagy bármely engedélyezett gyógyszerrel öt felezési időn belül, az első ONO-7475 adagolás előtt (A rész) vagy az első venetoclax adagolás előtt (D rész esetében).
13. Előzetes AML vagy MDS terápia (nem kísérleti) 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az ONO-7475 első adagja előtt (A részhez) vagy az első venetoclax adagolás előtt (D részhez) ( a 7.1. szakaszban megengedettek kivételével, és az előző kezelésből származó maradék toxicitás nem akadályozza az ONO-7475 adagolását (A részhez) vagy az ONO-7475 plusz venetoclax adagolását (D részhez).
14. Előzetes sugárkezelés a szűrést követő 21 napon belül, a lokalizált palliatív sugárkezelés kivételével.
15. Olyan betegek, akik jelenleg más daganatos megbetegedések miatt kezelnek.
16. Terhes vagy szoptató nők.
17. Proliferatív betegség (fehérvérsejtszám >30 x 10e9/L), amelyet az ONO-7475 első adagja előtt igazoltak (az A részhez), vagy a D. részben a fehérvérsejtszám >25 x 10e9/l.
18. Az AML-től (A és D rész) vagy MDS-től (A rész) eltérő aktív rosszindulatú daganat, amely szisztémás terápiát igényel, kivéve azokat a betegeket, akiknél prosztata- vagy emlőrákot diagnosztizáltak, és akik legalább egy ideig stabil dózisú hormonterápiát kaptak. 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt.
19. Ismert túlérzékenység a venetoclaxszal szemben (csak a D rész).
20. Számított kreatinin-clearance <45 ml/perc