En undersøgelse af ONO-7475 hos patienter med akut leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Patienter i alderen ≥18 år på tidspunktet for screening.
2. Skriftligt informeret samtykke fra patienten (eller dennes juridiske repræsentant) før optagelse i denne undersøgelse. Derudover skal enhver lokalt påkrævet autorisation (Health Insurance Portability and Accountability Act i USA) indhentes fra patienten, inden der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

3. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion defineret som:

   1. Total bilirubin inden for 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), undtagen dem med Gilberts syndrom, for hvem dette skal være ≤3 x ULN
   2. AST og ALT ≤2,5 x ULN
   3. Beregnet kreatininclearance ≥45 ml/min
   4. Serumalbumin ≥2,5 g/dL For enhver patient med laboratorieværdier uden for de ovenfor skitserede intervaller, som anses for at skyldes patientens underliggende sygdom (AML eller MDS), kan patienten tilmeldes undersøgelsen efter konsultation mellem investigator og sponsorens læge Officer, hvis patienten sandsynligvis vil have gavn af at modtage ONO-7475 (baseret på efterforskerens vurdering).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 som vurderet i løbet af screeningsperioden og derefter igen når som helst i løbet af 2-dages perioden umiddelbart forud for start af dosering i del A og D.
5. Forventet levetid på mindst 3 måneder
6. Seksuelt aktive kvindelige patienter i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (f.eks. barrieremetoder med spermicider, orale eller parenterale svangerskabsforebyggende midler og/eller intrauterine anordninger) under hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter den endelige administration af studielægemidlet. Bemærk, at sterilitet hos kvindelige patienter skal bekræftes i patienternes journaler og defineres som et af følgende: kirurgisk hysterektomi med bilateral ooforektomi, bilateral tubulær ligering, naturlig overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for >1 år siden, kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden.
7. Diagnose af AML eller MDS i henhold til WHOs kriterier 2016 (kun del A).

8. Begge kriterier er opfyldt (kun del A):

   1. Patienter med R/R AML med mindst 5 % blaster ved BM-biopsi eller aspirat, eller mindst 1 % blaster i perifert blod, vil sandsynligvis ikke have gavn af standard redningskemoterapi
   2. Patienter med R/R MDS, som enten ikke er berettiget til (eller usandsynligt vil drage fordel af) andre former for terapi, inklusive HSCT, ifølge den behandlende læge/investigator.
9. Alle patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje (kun del A).
10. Diagnose af AML i henhold til WHO-kriterier (2016) (kun del D).

11. Patienter med R/R AML, som ikke har nogen standardbehandlingsmuligheder, der vides at give kliniske fordele hos patienter med R/R AML (kun del D)

    1. Refraktær AML: Patienter, der ikke har opnået fuldstændig remission efter to cyklusser med induktionskemoterapi (dvs. et regime indeholdende antracyklin), fire cyklusser af hypomethylerende midler eller to cyklusser af anden AML-behandling
    2. Tilbagefaldende AML: Patienter, der har ≥5 % BM-blaster i BM, eller genfremkomst af blaster i det perifere blod, der ikke kan tilskrives en anden årsag (f.eks. genopretning af normale celler efter kemoterapi-induceret aplasi) eller (gen)optræden af ​​ekstramedullær sygdom efter CR af tidligere AML-behandling.
12. Patienterne skal have målt BM-aspiratblasttal ved screening. Hvis aspiratet er hypocellulært eller inaspirabelt, vil en biopsi blive overvejet.
13. Patienter, der var refraktære over for eller recidiverede efter deres 1. linjes behandling for AML, skal have modtaget 2 eller færre yderligere linjer med intensiv/aggressiv kemoterapi, som også inkluderer et venetoklax-baseret regime i henhold til de seneste retningslinjer for National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med aktiv leukæmi i centralnervesystemet.
2. QT-interval korrigeret i henhold til Fredericias formel (QTcF) forlængelse defineret som et QTcF-interval >470 msek eller andre signifikante EKG-abnormiteter, herunder andengrads (type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering eller bradykardi (ventrikulær frekvens <50 slag/min).
3. Klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller svær cirrhose.
4. Human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B (HBV) eller C (HCV) infektion.
5. Nethindesygdom (f.eks. retinitis pigmentosa inklusive Mertk-mutationer), nethindeblødning eller enhver lidelse, der kan hæmme opfølgning for retinal toksicitet.
6. Alvorlig interkurrent medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der vil forhindre deltagelse eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer, herunder alvorlig aktiv infektion (herunder COVID-19).
7. Akut promyelocytisk leukæmi (den fransk-amerikansk-britiske M3-klassifikation).
8. Patienter, der ikke kom sig til grad 1 eller stabiliserede sig efter virkningerne (eksklusive alopeci) af nogen tidligere behandling for deres maligniteter.
9. Samtidig behandling med andre forsøgslægemidler.
10. Dagligt behov på ≥10 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af andre kortikosteroider.
11. Forudgående HSCT inden for 12 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandling eller igangværende immunsuppressiv terapi for graft-versus-host-sygdom.
12. Deltagelse i et andet klinisk forsøg med ethvert forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller med ethvert godkendt lægemiddel inden for fem halveringstider, før den første ONO-7475-dosering (for del A) eller før den første venetoclax-dosering (for del D).
13. Forudgående AML- eller MDS-behandling (ikke-eksperimentel) inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af ONO-7475 (for del A) eller før den første venetoclax-dosering (for del D) ( undtagen dem, der er tilladt i afsnit 7.1) og ingen resterende toksicitet fra den forudgående terapi, der hindrer ONO-7475-dosering (for del A) eller ONO-7475 plus venetoclax-dosering (for del D).
14. Forudgående strålebehandling inden for 21 dage efter screening, med undtagelse af lokaliseret palliativ strålebehandling.
15. Patienter, der gennemgår aktuelle behandlinger for andre kræftformer.
16. Gravide eller ammende kvinder.
17. Proliferativ sygdom (hvide blodlegemer [WBC]-tal >30 x 10e9/L) bekræftet før den første dosis af ONO-7475 (for del A) eller WBC >25 x 10e9/L i del D.
18. Aktiv malignitet, bortset fra AML (Del A og D) eller MDS (Del A), der kræver systemisk terapi bortset fra de patienter, der er blevet diagnosticeret med enten prostata- eller brystkræft, og som har modtaget en stabil dosis hormonbehandling i minimum 6 måneder før du går ind i denne undersøgelse.
19. Kendt overfølsomhed over for venetoclax (kun del D).
20. Beregnet kreatininclearance <45 ml/min