Studie ONO-7475 u pacientů s akutní leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥18 let v době screeningu.
2. Písemný informovaný souhlas pacienta (nebo jeho zákonného zástupce) před přijetím do této studie. Kromě toho musí pacient před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení, získat od pacienta jakékoli místně požadované povolení (zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA).

3. Přiměřená funkce ledvin a jater definovaná jako:

   1. Celkový bilirubin v rozmezí 1,5 x horní hranice normálu (ULN), kromě pacientů s Gilbertsovým syndromem, u kterých musí být ≤ 3 x ULN
   2. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
   3. Vypočtená clearance kreatininu ≥45 ml/min
   4. Sérový albumin ≥2,5 g/dl U každého pacienta s laboratorními hodnotami mimo výše uvedené rozsahy, které jsou zvažovány kvůli pacientově základnímu onemocnění (AML nebo MDS), může být pacient zařazen do studie po konzultaci mezi zkoušejícím a lékařem sponzora Důstojníku, pokud je pravděpodobné, že pacient bude mít prospěch z podání ONO-7475 (na základě hodnocení zkoušejícího).
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 podle hodnocení během období screeningu a poté znovu kdykoli během 2denního období bezprostředně předcházejícího zahájení dávkování v částech A a D.
5. Délka života minimálně 3 měsíce
6. Sexuálně aktivní pacientky ve fertilním věku a sexuálně aktivní pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (např. bariérové ​​metody se spermicidy, orální nebo parenterální antikoncepce a/nebo nitroděložní tělíska) po celou dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po konečném podání studovaného léku. Upozorňujeme, že sterilita u pacientek musí být potvrzena v lékařských záznamech pacientek a musí být definována jako: chirurgická hysterektomie s bilaterální ooforektomií, bilaterální tubulární ligace, přirozená menopauza s poslední menstruací před > 1 rokem, radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menses před >1 rokem, chemoterapií navozená menopauza s poslední menstruací před >1 rokem.
7. Diagnostika AML nebo MDS podle kritérií WHO 2016 (pouze část A).

8. Je splněno kterékoli z kritérií (pouze část A):

   1. Pacienti s R/R AML s alespoň 5 % blastů biopsií nebo aspirátem BM nebo alespoň 1 % blastů v periferní krvi, u nichž není pravděpodobné, že budou mít prospěch ze standardní záchranné chemoterapie
   2. Pacienti s R/R MDS, kteří podle ošetřujícího lékaře/zkoušejícího buď nejsou způsobilí (nebo z nich pravděpodobně nebudou mít prospěch) jiné formy terapie, včetně HSCT.
9. Všichni pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii terapie (pouze část A).
10. Diagnostika AML podle kritérií WHO (2016) (pouze část D).

11. Pacienti s R/R AML, kteří nemají žádné možnosti standardní péče, o nichž je známo, že by u pacientů s R/R AML poskytovaly klinický přínos (pouze část D)

    1. Refrakterní AML: Pacienti, kteří nedosáhli kompletní remise po dvou cyklech indukční chemoterapie (tj. režim obsahující antracykliny), čtyřech cyklech hypomethylačních činidel nebo dvou cyklech jiné terapie AML
    2. Relaps AML: Pacienti, kteří mají ≥5 % BM blasty v BM nebo znovuobjevení blastů v periferní krvi, které nelze připsat jiné příčině (např. obnovení normálních buněk po aplazii vyvolané chemoterapií) nebo (znovu)objevení extramedulárního onemocnění po CR předchozí terapie AML.
12. Pacienti musí mít při screeningu změřený počet aspirovaných blastů BM. Pokud je aspirát hypocelulární nebo inspirovatelný, bude zvážena biopsie.
13. Pacienti, kteří byli refrakterní na léčbu AML nebo u nich došlo k relapsu po první linii léčby AML, museli podstoupit 2 nebo méně dalších linií intenzivní/agresivní chemoterapie, která také zahrnuje režim založený na venetoklaxu, podle nejnovějších pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s aktivní leukémií centrálního nervového systému.
2. Prodloužení QT intervalu korigované podle Fredericiina vzorce (QTcF) definované jako interval QTcF > 470 ms nebo jiné významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně (typ II) nebo třetího stupně nebo bradykardie (komorová frekvence < 50 tepů/min).
3. Klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo těžké cirhózy.
4. Virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo C (HCV).
5. Onemocnění sítnice (např. retinitis pigmentosa včetně Mertkových mutací), retinální krvácení nebo jakákoliv porucha, která může inhibovat sledování retinální toxicity.
6. Závažné interkurentní lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které bude bránit účasti nebo dodržování studijních postupů, včetně závažné aktivní infekce (včetně COVID-19).
7. Akutní promyelocytární leukémie (francouzsko-americko-britská klasifikace M3).
8. Pacienti, kteří se nezotabili na stupeň 1 nebo se nestabilizovali z účinků (s výjimkou alopecie) jakékoli předchozí terapie jejich malignit.
9. Souběžná léčba s jinými hodnocenými léky.
10. Denní potřeba ≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů.
11. Předchozí HSCT během 12 týdnů od první dávky studijní léčby nebo probíhající imunosupresivní terapie pro reakci štěpu proti hostiteli.
12. Účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem do 14 dnů nebo s jakýmkoli licencovaným lékem během pěti poločasů, před prvním dávkováním ONO-7475 (pro část A) nebo před prvním dávkováním venetoklaxu (pro část D).
13. Předchozí léčba AML nebo MDS (neexperimentální) během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou ONO-7475 (pro část A) nebo před první dávkou venetoklaxu (pro část D) ( kromě těch, které jsou povoleny v části 7.1) a žádná zbytková toxicita z předchozí terapie bránící dávkování ONO-7475 (pro část A) nebo ONO-7475 plus venetoklax (pro část D).
14. Předchozí radioterapie do 21 dnů od screeningu, s výjimkou lokalizované paliativní radioterapie.
15. Pacienti podstupující současnou léčbu jiných druhů rakoviny.
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Proliferativní onemocnění (počet bílých krvinek [WBC] >30 x 10e9/l) potvrzené před první dávkou ONO-7475 (pro část A) nebo WBC >25 x 10e9/l v části D.
18. Aktivní malignita, jiná než AML (část A a D) nebo MDS (část A), vyžadující systémovou léčbu s výjimkou pacientů, u kterých byla diagnostikována rakovina prostaty nebo prsu a kteří dostávali stabilní dávku hormonální terapie po dobu minimálně 6 měsíců před vstupem do tohoto studia.
19. Známá přecitlivělost na venetoklax (pouze část D).
20. Vypočtená clearance kreatininu <45 ml/min