Badanie ONO-7475 u pacjentów z ostrymi białaczkami

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥18 lat w momencie badania przesiewowego.
2. Pisemna świadoma zgoda pacjenta (lub jego przedstawiciela prawnego) przed przyjęciem do tego badania. Ponadto przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych, należy uzyskać od pacjenta wszelkie wymagane lokalnie zezwolenia (ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w Stanach Zjednoczonych).

3. Odpowiednia czynność nerek i wątroby zdefiniowana jako:

   1. Bilirubina całkowita w granicach 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, dla których musi to być ≤3 x GGN
   2. AspAT i AlAT ≤2,5 x GGN
   3. Obliczony klirens kreatyniny ≥45 ml/min
   4. Albumina surowicy ≥2,5 g/dl W przypadku każdego pacjenta, u którego wartości laboratoryjne wykraczają poza podane powyżej zakresy, które uważa się za spowodowane chorobą podstawową pacjenta (AML lub MDS), pacjent może zostać włączony do badania po konsultacji między badaczem a lekarzem sponsora Oficer, jeśli pacjent może odnieść korzyść z otrzymania ONO-7475 (na podstawie oceny badacza).
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 oceniany podczas okresu przesiewowego, a następnie ponownie w dowolnym czasie w okresie 2 dni bezpośrednio poprzedzających rozpoczęcie dawkowania w częściach A i D.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
6. Aktywne seksualnie pacjentki w wieku rozrodczym oraz aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń (np. miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Należy pamiętać, że bezpłodność u pacjentek musi być potwierdzona w dokumentacji medycznej pacjentek i być zdefiniowana jako jedno z następujących: histerektomia chirurgiczna z obustronnym wycięciem jajników, obustronne podwiązanie cewek nerkowych, naturalna menopauza z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnim miesiączka > 1 rok temu, menopauza wywołana chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.
7. Rozpoznanie AML lub MDS zgodnie z kryteriami WHO 2016 (tylko część A).

8. Spełnione jest jedno z kryteriów (tylko część A):

   1. Pacjenci z R/R AML z co najmniej 5% blastów w biopsji lub aspiracie BM lub co najmniej 1% blastów we krwi obwodowej, którzy prawdopodobnie nie odniosą korzyści ze standardowej chemioterapii ratunkowej
   2. Pacjenci z R/R MDS, którzy albo nie kwalifikują się (lub jest mało prawdopodobne, aby odnieśli korzyść) z innych form terapii, w tym HSCT, według prowadzącego lekarza/badacza.
9. Wszyscy pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia (tylko część A).
10. Rozpoznanie AML zgodnie z kryteriami WHO (2016) (tylko część D).

11. Pacjenci z R/R AML, którzy nie mają opcji standardowej opieki, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne u pacjentów z R/R AML (tylko część D)

    1. Oporna AML: pacjenci, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji po dwóch cyklach chemioterapii indukcyjnej (tj. schemacie zawierającym antracykliny), czterech cyklach leków hipometylujących lub dwóch cyklach innej terapii AML
    2. Nawrotowa AML: pacjenci z ≥5% blastów BM w BM lub ponownym pojawieniem się blastów we krwi obwodowej, których nie można przypisać innej przyczynie (np. regeneracja normalnych komórek po aplazji wywołanej chemioterapią) lub (ponowne) pojawienie się choroby pozaszpikowej po CR wcześniejszej terapii AML.
12. Podczas badania przesiewowego pacjenci muszą mieć zmierzoną liczbę blastów aspiratu BM. W przypadku, gdy aspirat jest słabokomórkowy lub nie nadaje się do aspiracji, należy rozważyć wykonanie biopsji.
13. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN), pacjenci, którzy byli oporni na leczenie lub mieli nawrót po leczeniu pierwszego rzutu AML, musieli otrzymać 2 lub mniej dodatkowych linii intensywnej/agresywnej chemioterapii, która obejmuje również schemat oparty na wenetoklaksie.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z czynną białaczką ośrodkowego układu nerwowego.
2. Odstęp QT skorygowany według wzoru Fredericii (QTcF) wydłużenie odstępu QTcF >470 ms lub inne istotne nieprawidłowości w EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia lub bradykardia (częstość komór <50 uderzeń/min).
3. Klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe lub inne zapalenie wątroby, obecne nadużywanie alkoholu lub ciężka marskość wątroby.
4. Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), aktywne zapalenie wątroby typu B (HBV) lub C (HCV).
5. Choroba siatkówki (np. barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, w tym mutacje Mertka), krwotok siatkówkowy lub jakiekolwiek zaburzenie, które może hamować obserwację toksyczności siatkówki.
6. Poważna współistniejąca choroba medyczna lub psychiatryczna, która uniemożliwi udział w badaniu lub przestrzeganie procedur badania, w tym poważna aktywna infekcja (w tym COVID-19).
7. Ostra białaczka promielocytowa (klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska M3).
8. Pacjenci, u których nie doszło do powrotu do stopnia 1. lub ustabilizowania się skutków (z wyłączeniem łysienia) jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia ich nowotworów złośliwych.
9. Jednoczesne leczenie innymi badanymi lekami.
10. Dzienne zapotrzebowanie ≥10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innych kortykosteroidów.
11. Uprzednie HSCT w ciągu 12 tygodni od pierwszej dawki badanego leku lub trwająca terapia immunosupresyjna choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
12. Udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 14 dni lub z jakimkolwiek zarejestrowanym lekiem w ciągu pięciu okresów półtrwania, przed pierwszym podaniem ONO-7475 (dla Części A) lub przed pierwszym podaniem wenetoklaksu (dla Części D).
13. Wcześniejsza terapia AML lub MDS (nieeksperymentalna) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed pierwszą dawką ONO-7475 (dla części A) lub przed pierwszą dawką wenetoklaksu (dla części D) ( z wyjątkiem dozwolonych w sekcji 7.1) i brak resztkowej toksyczności z wcześniejszej terapii utrudniającej dawkowanie ONO-7475 (dla części A) lub dawkowanie ONO-7475 plus wenetoklaks (dla części D).
14. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 21 dni od skriningu, z wyjątkiem miejscowej radioterapii paliatywnej.
15. Pacjenci poddawani aktualnemu leczeniu innych nowotworów.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Choroba proliferacyjna (liczba białych krwinek [WBC] >30 x 10e9/l) potwierdzona przed podaniem pierwszej dawki ONO-7475 (dla części A) lub WBC >25 x 10e9/l w części D.
18. Czynna choroba nowotworowa inna niż AML (część A i D) lub MDS (część A), wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem pacjentów, u których rozpoznano raka gruczołu krokowego lub raka piersi i którzy otrzymywali hormonoterapię w stałej dawce przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem do tego badania.
19. Znana nadwrażliwość na wenetoklaks (tylko część D).
20. Obliczony klirens kreatyniny <45 ml/min