Een studie van ONO-7475 bij patiënten met acute leukemieën

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van ≥18 jaar op het moment van screening.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt (of diens wettelijke vertegenwoordiger) voorafgaand aan toelating tot dit onderzoek. Bovendien moet elke plaatselijk vereiste toestemming (Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS) van de patiënt worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd, inclusief screeningevaluaties.

3. Adequate nier- en leverfunctie gedefinieerd als:

   1. Totaal bilirubine binnen 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert voor wie dit ≤3 x ULN moet zijn
   2. ASAT en ALAT ≤2,5 x ULN
   3. Berekende creatinineklaring ≥45 ml/min
   4. Serumalbumine ≥2,5 g/dl Voor elke patiënt met laboratoriumwaarden buiten de hierboven geschetste bereiken die worden beschouwd als gevolg van de onderliggende ziekte van de patiënt (AML of MDS), kan de patiënt worden opgenomen in het onderzoek na overleg tussen de onderzoeker en de medische dienst van de sponsor. Officier, als de patiënt waarschijnlijk baat heeft bij het ontvangen van ONO-7475 (op basis van de beoordeling van de onderzoeker).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 zoals beoordeeld tijdens de screeningperiode en vervolgens opnieuw op elk moment tijdens de periode van 2 dagen onmiddellijk voorafgaand aan de start van de dosering in deel A en D.
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
6. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Merk op dat steriliteit bij vrouwelijke patiënten moet worden bevestigd in de medische dossiers van de patiënt en moet worden gedefinieerd als een van de volgende: chirurgische hysterectomie met bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de tubuli, natuurlijke menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden, bestralingsgeïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden, door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden.
7. Diagnose van AML of MDS volgens WHO-criteria 2016 (alleen deel A).

8. Aan een van beide criteria is voldaan (alleen deel A):

   1. Patiënten met R/R AML met ten minste 5% blasten door BM-biopsie of aspiraat, of ten minste 1% blasten in perifeer bloed, zullen waarschijnlijk niet profiteren van standaard salvage-chemotherapie
   2. Patiënten met R/R MDS die volgens de behandelend arts/onderzoeker ofwel niet in aanmerking komen voor (of waarschijnlijk geen baat zullen hebben bij) andere vormen van therapie, waaronder HSCT.
9. Alle patiënten moeten ten minste één eerdere therapielijn hebben gekregen (alleen deel A).
10. Diagnose van AML volgens WHO-criteria (2016) (alleen deel D).

11. Patiënten met R/R AML die geen standaardzorgopties hebben waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren bij patiënten met R/R AML (alleen deel D)

    1. Refractaire AML: patiënten die geen volledige remissie hebben bereikt na twee cycli van inductiechemotherapie (d.w.z. anthracyclinebevattend regime), vier cycli van hypomethylerende middelen of twee cycli van andere AML-therapie
    2. Recidiverende AML: patiënten met ≥5% BM-blasten in BM, of opnieuw verschijnen van blasten in het perifere bloed die niet kunnen worden toegeschreven aan een andere oorzaak (bijv. Herstel van normale cellen na door chemotherapie geïnduceerde aplasie) of (opnieuw) verschijnen van extramedullaire ziekte na CR van eerdere AML-therapie.
12. Patiënten moeten het aantal BM-geaspireerde blasten hebben gemeten bij de screening. Als het aspiraat hypocellulair of niet-aspireerbaar is, kan een biopsie worden overwogen.
13. Patiënten die refractair waren voor of terugvielen na hun eerstelijnsbehandeling voor AML, moeten 2 of minder aanvullende lijnen intensieve/agressieve chemotherapie hebben gekregen, waaronder ook een op venetoclax gebaseerd regime, volgens de laatste National Comprehensive Cancer Network (NCCN)-richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel.
2. QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fredericia (QTcF) verlenging gedefinieerd als een QTcF-interval >470 msec of andere significante ECG-afwijkingen waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair blok of bradycardie (ventriculaire frequentie <50 slagen/min).
3. Klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of ernstige cirrose.
4. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B (HBV) of C (HCV) infectie.
5. Retinale ziekte (bijv. retinitis pigmentosa inclusief Mertk-mutaties), retinale bloeding of een andere aandoening die de follow-up voor retinale toxiciteit kan belemmeren.
6. Ernstige bijkomende medische of psychiatrische ziekte die deelname aan of naleving van studieprocedures verhindert, inclusief ernstige actieve infectie (inclusief COVID-19).
7. Acute promyelocytische leukemie (de Frans-Amerikaans-Britse M3-classificatie).
8. Patiënten die niet hersteld zijn tot Graad 1 of gestabiliseerd zijn door de effecten (exclusief alopecia) van enige eerdere therapie voor hun maligniteiten.
9. Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen in onderzoek.
10. Dagelijkse behoefte aan ≥10 mg/dag prednison of een equivalente dosis van andere corticosteroïden.
11. Eerdere HSCT binnen 12 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling of lopende immunosuppressieve therapie voor graft-versus-hostziekte.
12. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of met een geregistreerd geneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden, voorafgaand aan de eerste dosering van ONO-7475 (voor Deel A) of voorafgaand aan de eerste dosering van venetoclax (voor Deel D).
13. Eerdere AML- of MDS-therapie (niet-experimenteel) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis ONO-7475 (voor Deel A) of voorafgaand aan de eerste toediening van venetoclax (voor Deel D) ( behalve die toegestaan ​​in rubriek 7.1) en geen resterende toxiciteit van de eerdere therapie die de dosering van ONO-7475 (voor Deel A) of ONO-7475 plus venetoclax-dosering (voor Deel D) belemmert.
14. Voorafgaande radiotherapie binnen 21 dagen na screening, met uitzondering van lokale palliatieve radiotherapie.
15. Patiënten die huidige behandelingen ondergaan voor andere vormen van kanker.
16. Zwangere of zogende vrouwen.
17. Proliferatieve ziekte (aantal witte bloedcellen [WBC] >30 x 10e9/l) bevestigd voorafgaand aan de eerste dosis ONO-7475 (voor deel A) of WBC >25 x 10e9/l in deel D.
18. Actieve maligniteit, anders dan AML (Delen A en D) of MDS (Deel A), waarvoor systemische therapie nodig is, behalve voor patiënten bij wie prostaat- of borstkanker is vastgesteld en die een stabiele dosis hormoontherapie hebben gekregen gedurende minimaal 6 maanden voorafgaand aan deelname aan deze studie.
19. Bekende overgevoeligheid voor venetoclax (alleen deel D).
20. Berekende creatinineklaring <45 ml/min