Исследование ONO-7475 у пациентов с острыми лейкозами

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте ≥18 лет на момент скрининга.
2. Письменное информированное согласие пациента (или его законного представителя) до допуска к данному исследованию. Кроме того, любое требуемое на местном уровне разрешение (Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США) должно быть получено от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

3. Адекватная функция почек и печени определяется как:

   1. Общий билирубин в пределах 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, для которых он должен быть ≤3 х ВГН
   2. АСТ и АЛТ ≤2,5 х ВГН
   3. Расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин.
   4. Сывороточный альбумин ≥2,5 г/дл Для любого пациента с лабораторными показателями, выходящим за пределы, указанные выше, которые рассматриваются как связанные с основным заболеванием пациента (ОМЛ или МДС), пациент может быть включен в исследование после консультации между Исследователем и Медицинским отделом Спонсора. Офицер, если пациенту может помочь получение ONO-7475 (на основании оценки исследователя).
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 по оценке в течение периода скрининга, а затем снова в любое время в течение 2-дневного периода, непосредственно предшествующего началу дозирования в частях A и D.
5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
6. Сексуально активные пациентки детородного возраста и сексуально активные пациенты-мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контроля рождаемости (например, барьерных методов со спермицидами, оральных или парентеральных контрацептивов и/или внутриматочных противозачаточных средств) в течение всего периода исследования и в течение 4 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Обратите внимание, что бесплодие у женщин должно быть подтверждено в медицинских картах пациенток и определяется как любое из следующего: хирургическая гистерэктомия с двусторонней овариэктомией, двусторонняя перевязка канальцев, естественная менопауза с последними менструациями >1 года назад, радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менопауза >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией, с последней менструацией >1 года назад.
7. Диагностика ОМЛ или МДС в соответствии с критериями ВОЗ 2016 г. (только часть A).

8. Соответствует любому критерию (только часть A):

   1. Пациенты с Р/Р ОМЛ с наличием не менее 5% бластов при биопсии или аспирате костного мозга или не менее 1% бластов в периферической крови, которым стандартная спасительная химиотерапия вряд ли принесет пользу
   2. Пациенты с Р/Р МДС, которые либо не подходят (или вряд ли получат пользу) от других форм терапии, включая ТГСК, по мнению лечащего врача/исследователя.
9. Все пациенты должны пройти как минимум одну предыдущую линию терапии (только часть А).
10. Диагностика ОМЛ согласно критериям ВОЗ (2016 г.) (только часть D).

11. Пациенты с Р/Р ОМЛ, у которых нет стандартных вариантов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу у пациентов с Р/Р ОМЛ (только часть D)

    1. Рефрактерный ОМЛ: пациенты, не достигшие полной ремиссии после двух циклов индукционной химиотерапии (т. е. схемы, содержащей антрациклин), четырех курсов гипометилирующих агентов или двух циклов другой терапии ОМЛ.
    2. Рецидив ОМЛ: пациенты с ≥5% бластов костного мозга в костном мозге или повторное появление бластов в периферической крови, не связанное с другой причиной (например, восстановление нормальных клеток после аплазии, вызванной химиотерапией) или (повторное) появление экстрамедуллярного заболевания после CR предшествующей терапии ОМЛ.
12. Пациенты должны измерять количество бластов в аспирате костного мозга при скрининге. Если аспират является гипоклеточным или неаспирируемым, следует рассмотреть вопрос о биопсии.
13. Пациенты с рефрактерностью или рецидивом после лечения ОМЛ первой линии должны были получить 2 или менее дополнительных линий интенсивной/агрессивной химиотерапии, которая также включает режим на основе венетоклакса, в соответствии с последними рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN).

Критерий исключения:

1. Пациенты с активным лейкозом центральной нервной системы.
2. Интервал QT, скорректированный в соответствии с формулой Фредерисии (QTcF), удлинение, определяемое как интервал QTcF > 470 мс или другие значительные отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду второй степени (тип II) или третьей степени или брадикардию (желудочковая частота <50 ударов в минуту).
3. Клинически значимое заболевание печени, включая активный вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или тяжелый цирроз печени.
4. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активная инфекция гепатита В (ВГВ) или С (ВГС).
5. Заболевания сетчатки (например, пигментный ретинит, включая мутации Mertk), кровоизлияние в сетчатку или любое заболевание, которое может препятствовать последующему наблюдению за ретинальной токсичностью.
6. Серьезное интеркуррентное медицинское или психическое заболевание, препятствующее участию или соблюдению процедур исследования, включая серьезную активную инфекцию (включая COVID-19).
7. Острый промиелоцитарный лейкоз (франко-американо-британская классификация М3).
8. Пациенты, не восстановившиеся до степени 1 или стабилизировавшиеся после последствий (за исключением алопеции) какой-либо предшествующей терапии злокачественных новообразований.
9. Параллельное лечение другими исследуемыми препаратами.
10. Суточная потребность ≥10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы других кортикостероидов.
11. Предыдущая ТГСК в течение 12 недель после первой дозы исследуемого препарата или продолжающаяся иммуносупрессивная терапия реакции «трансплантат против хозяина».
12. Участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом в течение 14 дней или с любым лицензированным препаратом в течение пяти периодов полувыведения до первого приема ONO-7475 (для части A) или до первого приема венетоклакса (для части D).
13. Предыдущая терапия ОМЛ или МДС (не экспериментальная) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до первой дозы ONO-7475 (для части A) или до первой дозы венетоклакса (для части D) ( за исключением тех, которые разрешены в разделе 7.1), и отсутствие остаточной токсичности от предшествующей терапии, препятствующей дозированию ONO-7475 (для части A) или дозировке ONO-7475 плюс венетоклакс (для части D).
14. Предшествующая лучевая терапия в течение 21 дня после скрининга, за исключением локальной паллиативной лучевой терапии.
15. Пациенты, проходящие текущее лечение других видов рака.
16. Беременные или кормящие женщины.
17. Пролиферативное заболевание (количество лейкоцитов [WBC] >30 x 10e9/л), подтвержденное до введения первой дозы ONO-7475 (для части A) или WBC >25 x 10e9/л в части D.
18. Активное злокачественное новообразование, кроме ОМЛ (Части A и D) или МДС (Часть A), требующее системной терапии, за исключением тех пациентов, у которых был диагностирован рак предстательной железы или молочной железы и которые получали стабильную дозу гормональной терапии в течение как минимум за 6 месяцев до начала этого исследования.
19. Известная гиперчувствительность к венетоклаксу (только часть D).
20. Расчетный клиренс креатинина <45 мл/мин