Un estudio de ONO-7475 en pacientes con leucemias agudas

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ≥18 años en el momento de la selección.
2. Consentimiento informado por escrito del paciente (o su representante legal) antes de la admisión a este estudio. Además, cualquier autorización requerida localmente (Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU.) debe obtenerse del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

3. Función renal y hepática adecuada definida como:

   1. Bilirrubina total dentro de 1,5 x límite superior de lo normal (ULN), excepto aquellos con síndrome de Gilbert para quienes debe ser ≤3 x ULN
   2. AST y ALT ≤2,5 x LSN
   3. Depuración de creatinina calculada ≥45 ml/min
   4. Albúmina sérica ≥2,5 g/dL Para cualquier paciente con valores de laboratorio fuera de los rangos descritos anteriormente que se consideren debido a la enfermedad subyacente del paciente (AML o MDS), el paciente puede inscribirse en el estudio luego de consultar entre el Investigador y el Médico del Patrocinador. Oficial, si es probable que el paciente se beneficie de recibir ONO-7475 (según la evaluación del investigador).
4. Estado funcional 0-2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) según lo evaluado durante el período de selección y luego nuevamente en cualquier momento durante el período de 2 días inmediatamente anterior al inicio de la dosificación en las Partes A y D.
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Las pacientes sexualmente activas en edad fértil y los pacientes masculinos sexualmente activos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., métodos de barrera con espermicidas, anticonceptivos orales o parenterales y/o dispositivos intrauterinos) durante toda la duración del estudio y durante 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Tenga en cuenta que la esterilidad en pacientes femeninas debe confirmarse en los registros médicos de las pacientes y definirse como cualquiera de los siguientes: histerectomía quirúrgica con ovariectomía bilateral, ligadura tubular bilateral, menopausia natural con última menstruación hace >1 año, ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año.
7. Diagnóstico de LMA o SMD según los criterios de la OMS de 2016 (solo Parte A).

8. Se cumple cualquiera de los criterios (solo la Parte A):

   1. Pacientes con AML R/R con al menos 5 % de blastos por biopsia o aspirado de MO, o al menos 1 % de blastos en sangre periférica, que probablemente no se beneficien de la quimioterapia estándar de rescate
   2. Pacientes con MDS R/R que no son elegibles para (o es poco probable que se beneficien de) otras formas de terapia, incluido el HSCT, según el médico tratante/investigador.
9. Todos los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia previa (solo la Parte A).
10. Diagnóstico de AML según los criterios de la OMS (2016) (solo Parte D).

11. Pacientes con AML R/R que no tienen opciones de atención estándar que se sabe que brindan un beneficio clínico en pacientes con AML R/R (solo Parte D)

    1. LMA refractaria: pacientes que no lograron una remisión completa después de dos ciclos de quimioterapia de inducción (es decir, un régimen que contiene antraciclina), cuatro ciclos de agentes hipometilantes o dos ciclos de otra terapia para la LMA
    2. LMA recidivante: pacientes que tienen ≥5 % de blastocitos en la MO o reaparición de blastos en la sangre periférica no atribuible a otra causa (p. ej., recuperación de células normales después de aplasia inducida por quimioterapia) o (re)aparición de enfermedad extramedular después de RC de terapia previa para la AML.
12. Los pacientes deben haber medido los recuentos de blastos de aspirado de MO en la selección. Cuando el aspirado sea hipocelular o no aspirable, se considerará una biopsia.
13. Los pacientes que fueron refractarios o recayeron después de su tratamiento de primera línea para la AML deben haber recibido 2 o menos líneas adicionales de quimioterapia intensiva/agresiva, que también incluye un régimen basado en venetoclax, según las últimas Pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con leucemia activa del sistema nervioso central.
2. Prolongación del intervalo QT corregido según la fórmula de Fredericia (QTcF) definida como un intervalo QTcF >470 ms u otras anomalías significativas del ECG, incluido bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o tercer grado o bradicardia (frecuencia ventricular <50 latidos/min).
3. Enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo, el abuso actual de alcohol o la cirrosis grave.
4. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o C (VHC) activa.
5. Enfermedad retiniana (p. ej., retinitis pigmentosa, incluidas las mutaciones de Mertk), hemorragia retiniana o cualquier trastorno que pueda inhibir el seguimiento de la toxicidad retiniana.
6. Enfermedad médica o psiquiátrica intercurrente grave que impedirá la participación o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, incluida la infección activa grave (incluida la COVID-19).
7. Leucemia promielocítica aguda (clasificación M3 franco-estadounidense-británica).
8. Pacientes que no se recuperaron al Grado 1 o que no se estabilizaron de los efectos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia previa para sus neoplasias malignas.
9. Tratamiento concurrente con otros fármacos en investigación.
10. Requerimiento diario de ≥10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otros corticoides.
11. HSCT previo dentro de las 12 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o terapia inmunosupresora en curso para la enfermedad de injerto contra huésped.
12. Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días o con cualquier fármaco autorizado dentro de las cinco vidas medias, antes de la primera dosificación de ONO-7475 (para la Parte A) o antes de la primera dosificación de venetoclax (para la Parte D).
13. Terapia previa para AML o MDS (no experimental) dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de ONO-7475 (para la Parte A) o antes de la primera dosis de venetoclax (para la Parte D) ( excepto los permitidos en la Sección 7.1) y sin toxicidad residual de la terapia anterior que obstaculice la dosificación de ONO-7475 (para la Parte A) o la dosificación de ONO-7475 más venetoclax (para la Parte D).
14. Radioterapia previa dentro de los 21 días posteriores a la selección, con la excepción de la radioterapia paliativa localizada.
15. Pacientes que se someten a tratamientos actuales para otros tipos de cáncer.
16. Mujeres embarazadas o lactantes.
17. Enfermedad proliferativa (recuento de glóbulos blancos [WBC] >30 x 10e9/L) confirmada antes de la primera dosis de ONO-7475 (para la Parte A) o WBC >25 x 10e9/L en la Parte D.
18. Neoplasia maligna activa, que no sea AML (Partes A y D) o SMD (Parte A), que requiera terapia sistémica, excepto para aquellos pacientes a los que se les haya diagnosticado cáncer de próstata o de mama y que hayan recibido una dosis estable de terapia hormonal durante un mínimo de 6 meses antes de ingresar a este estudio.
19. Hipersensibilidad conocida a venetoclax (solo Parte D).
20. Depuración de creatinina calculada <45 ml/min