En studie av ONO-7475 hos patienter med akut leukemi

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≥18 år vid tidpunkten för screening.
2. Skriftligt informerat samtycke från patienten (eller deras juridiska ombud) före antagning till denna studie. Dessutom måste alla lokalt erforderliga tillstånd (Health Insurance Portability and Accountability Act i USA) erhållas från patienten innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.

3. Adekvat njur- och leverfunktion definieras som:

   1. Totalt bilirubin inom 1,5 x övre normalgräns (ULN), förutom de med Gilberts syndrom för vilka detta måste vara ≤3 x ULN
   2. AST och ALT ≤2,5 x ULN
   3. Beräknat kreatininclearance ≥45 ml/min
   4. Serumalbumin ≥2,5 g/dL För alla patienter med laboratorievärden utanför intervallen som anges ovan som anses bero på patientens underliggande sjukdom (AML eller MDS), kan patienten inkluderas i studien efter samråd mellan utredaren och sponsorns läkare Handläggare, om patienten sannolikt kommer att ha nytta av att få ONO-7475 (baserat på utredarens bedömning).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 bedömd under screeningsperioden och sedan igen när som helst under 2-dagarsperioden omedelbart före start av dosering i Delarna A och D.
5. Förväntad livslängd på minst 3 månader
6. Sexuellt aktiva kvinnliga patienter i fertil ålder och sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod (t.ex. barriärmetoder med spermiedödande medel, orala eller parenterala preventivmedel och/eller intrauterina anordningar) under hela studiens varaktighet och under 4 månader efter slutlig administrering av studieläkemedlet. Observera att sterilitet hos kvinnliga patienter måste bekräftas i patienternas journaler och definieras som något av följande: kirurgisk hysterektomi med bilateral ooforektomi, bilateral tubulär ligering, naturlig klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan, strålningsinducerad ooforektomi med sista mens >1 år sedan, cellgiftsinducerad klimakteriet med senaste mens >1 år sedan.
7. Diagnos av AML eller MDS enligt WHOs kriterier 2016 (endast del A).

8. Båda kriterierna är uppfyllda (endast del A):

   1. Patienter med R/R AML med minst 5 % blaster genom BM-biopsi eller aspirat, eller minst 1 % blaster i perifert blod, kommer sannolikt inte att dra nytta av standard räddningskemoterapi
   2. Patienter med R/R MDS som antingen inte är berättigade till (eller sannolikt inte kommer att dra nytta av) andra former av terapi, inklusive HSCT, enligt den behandlande läkaren/utredaren.
9. Alla patienter måste ha fått minst en tidigare behandlingslinje (endast del A).
10. Diagnos av AML enligt WHO-kriterier (2016) (endast del D).

11. Patienter med R/R AML som inte har några standardvårdalternativ som är kända för att ge kliniska fördelar hos patienter med R/R AML (endast del D)

    1. Refraktär AML: Patienter som inte har uppnått fullständig remission efter två cykler av induktionskemoterapi (d.v.s. en behandling som innehåller antracyklin), fyra cykler av hypometylerande medel eller två cykler av annan AML-behandling
    2. Återfall av AML: Patienter som har ≥5 % BM-blaster i BM, eller återuppträdande av blaster i det perifera blodet som inte kan tillskrivas någon annan orsak (t.ex. återhämtning av normala celler efter kemoterapi-inducerad aplasi) eller (åter)uppkomst av extramedullär sjukdom efter CR av tidigare AML-behandling.
12. Patienterna måste ha uppmätt BM-aspiratblastantal vid screening. Om aspiratet är hypocellulärt eller inaspirabelt kan en biopsi övervägas.
13. Patienter som var refraktära mot eller återfall efter sin första linjens behandling för AML måste ha fått 2 eller färre ytterligare rader av intensiv/aggressiv kemoterapi, som också inkluderar en venetoclax-baserad regim, enligt de senaste riktlinjerna för National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Exklusions kriterier:

1. Patienter med aktiv leukemi i centrala nervsystemet.
2. QT-intervall korrigerat enligt Fredericias formel (QTcF)-förlängning definierad som ett QTcF-intervall >470 msek eller andra signifikanta EKG-avvikelser inklusive andra gradens (typ II) eller tredje gradens atrioventrikulära blockering eller bradykardi (ventrikulär frekvens <50 slag/min).
3. Kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral eller annan hepatit, pågående alkoholmissbruk eller svår cirros.
4. Humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B (HBV) eller C (HCV) infektion.
5. Näthinnesjukdom (t.ex. retinitis pigmentosa inklusive Mertk-mutationer), retinal blödning eller någon störning som kan hämma uppföljning av retinal toxicitet.
6. Allvarlig interkurrent medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som förhindrar deltagande eller efterlevnad av studieprocedurer, inklusive allvarlig aktiv infektion (inklusive COVID-19).
7. Akut promyelocytisk leukemi (den fransk-amerikanska-brittiska M3-klassificeringen).
8. Patienter som inte återhämtade sig till grad 1 eller stabiliserades från effekterna (exklusive alopeci) av någon tidigare behandling för sina maligniteter.
9. Samtidig behandling med andra prövningsläkemedel.
10. Dagsbehov på ≥10 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av andra kortikosteroider.
11. Föregående HSCT inom 12 veckor efter den första dosen av studiebehandling eller pågående immunsuppressiv terapi för transplantat-mot-värd-sjukdom.
12. Deltagande i en annan klinisk prövning med något prövningsläkemedel inom 14 dagar eller med något licensierat läkemedel inom fem halveringstider, före den första ONO-7475-doseringen (för del A) eller före den första venetoclax-doseringen (för del D).
13. Föregående AML- eller MDS-behandling (icke-experimentell) inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av ONO-7475 (för del A) eller före den första venetoclax-doseringen (för del D) ( förutom de som är tillåtna i avsnitt 7.1) och ingen kvarvarande toxicitet från tidigare terapi hindrar doseringen av ONO-7475 (för del A) eller ONO-7475 plus venetoclax-dosering (för del D).
14. Tidigare strålbehandling inom 21 dagar efter screening, med undantag för lokaliserad palliativ strålbehandling.
15. Patienter som genomgår nuvarande behandlingar för andra cancerformer.
16. Gravida eller ammande kvinnor.
17. Proliferativ sjukdom (antal vita blodkroppar [WBC] >30 x 10e9/L) bekräftad före den första dosen av ONO-7475 (för del A) eller WBC >25 x 10e9/L i del D.
18. Aktiv malignitet, annan än AML (Del A och D) eller MDS (Del A), som kräver systemisk terapi förutom de patienter som har diagnostiserats med antingen prostatacancer eller bröstcancer och som har fått en stabil dos av hormonbehandling under minst 6 månader innan du påbörjar denna studie.
19. Känd överkänslighet mot venetoclax (endast del D).
20. Beräknat kreatininclearance <45 ml/min