Um estudo de ONO-7475 em pacientes com leucemias agudas

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idade ≥18 anos no momento da triagem.
2. Consentimento informado por escrito do paciente (ou seu representante legal) antes da admissão neste estudo. Além disso, qualquer autorização exigida localmente (Health Insurance Portability and Accountability Act nos EUA) deve ser obtida do paciente antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

3. Função renal e hepática adequada definida como:

   1. Bilirrubina total dentro de 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto aqueles com síndrome de Gilberts para os quais deve ser ≤3 x LSN
   2. AST e ALT ≤2,5 x LSN
   3. Depuração de creatinina calculada ≥45 mL/min
   4. Albumina sérica ≥2,5 g/dL Para qualquer paciente com valores laboratoriais fora dos intervalos descritos acima que são considerados devido à doença subjacente do paciente (AML ou MDS), o paciente pode ser inscrito no estudo após consulta entre o Investigador e o Médico do Patrocinador Oficial, se o paciente provavelmente se beneficiará ao receber ONO-7475 (com base na avaliação do investigador).
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 conforme avaliado durante o período de triagem e novamente a qualquer momento durante o período de 2 dias imediatamente anterior ao início da dosagem nas Partes A e D.
5. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
6. Pacientes do sexo feminino sexualmente ativas com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade (por exemplo, métodos de barreira com espermicidas, contraceptivos orais ou parenterais e/ou dispositivos intrauterinos) durante toda a duração do estudo e por 4 meses após a administração final do medicamento do estudo. Observe que a esterilidade em pacientes do sexo feminino deve ser confirmada nos registros médicos das pacientes e ser definida como qualquer um dos seguintes: histerectomia cirúrgica com ooforectomia bilateral, ligadura tubular bilateral, menopausa natural com última menstruação >1 ano atrás, ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás.
7. Diagnóstico de LMA ou MDS de acordo com os critérios da OMS 2016 (somente Parte A).

8. Qualquer um dos critérios é atendido (somente Parte A):

   1. Pacientes com R/R AML com pelo menos 5% de blastos por biópsia ou aspirado de BM, ou pelo menos 1% de blastos no sangue periférico, provavelmente não se beneficiarão da quimioterapia de resgate padrão
   2. Pacientes com SMD R/R que não são elegíveis para (ou provavelmente não se beneficiarão de) outras formas de terapia, incluindo HSCT, de acordo com o médico/investigador responsável pelo tratamento.
9. Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia (somente Parte A).
10. Diagnóstico de LMA de acordo com os critérios da OMS (2016) (apenas Parte D).

11. Pacientes com R/R AML que não têm opções de tratamento padrão conhecidas por fornecer benefício clínico em pacientes com R/R AML (somente Parte D)

    1. LMA refratária: pacientes que não obtiveram remissão completa após dois ciclos de quimioterapia de indução (ou seja, regime contendo antraciclina), quatro ciclos de agentes hipometilantes ou dois ciclos de outra terapia de LMA
    2. LMA recidivante: pacientes que apresentam ≥5% de blastos de BM na BM, ou reaparecimento de blastos no sangue periférico não atribuível a outra causa (por exemplo, recuperação de células normais após aplasia induzida por quimioterapia) ou (re)aparecimento de doença extramedular após RC de terapia AML anterior.
12. Os pacientes devem ter contagens de blastos aspirados de BM medidos na triagem. Quando o aspirado é hipocelular ou inaspirado, uma biópsia deve ser considerada.
13. Os pacientes refratários ou com recaída após o tratamento de 1ª linha para LMA devem ter recebido 2 ou menos linhas adicionais de quimioterapia intensiva/agressiva, que também inclui um regime à base de venetoclax, de acordo com as últimas Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Critério de exclusão:

1. Pacientes com leucemia ativa do sistema nervoso central.
2. Intervalo QT corrigido de acordo com a fórmula de Fredericia (QTcF) prolongamento definido como intervalo QTcF >470 ms ou outras anormalidades significativas no ECG, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau (tipo II) ou terceiro grau ou bradicardia (frequência ventricular <50 batimentos/min).
3. Doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ativa ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose grave.
4. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) ou C (HCV) ativa.
5. Doença retiniana (por exemplo, retinite pigmentosa incluindo mutações de Mertk), hemorragia retiniana ou qualquer distúrbio que possa inibir o acompanhamento de toxicidade retiniana.
6. Doença médica ou psiquiátrica intercorrente grave que impedirá a participação ou o cumprimento dos procedimentos do estudo, incluindo infecção ativa grave (incluindo COVID-19).
7. Leucemia promielocítica aguda (classificação franco-americana-britânica M3).
8. Pacientes não recuperados para Grau 1 ou estabilizados dos efeitos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior para suas malignidades.
9. Tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação.
10. Necessidade diária de ≥10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros corticosteroides.
11. HSCT anterior dentro de 12 semanas da primeira dose do tratamento do estudo ou terapia imunossupressora em andamento para doença do enxerto contra o hospedeiro.
12. Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental em 14 dias ou com qualquer medicamento licenciado em cinco meias-vidas, antes da primeira dosagem de ONO-7475 (para a Parte A) ou antes da primeira dosagem de venetoclax (para a Parte D).
13. Terapia anterior de AML ou MDS (não experimental) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose de ONO-7475 (para a Parte A) ou antes da primeira dosagem de venetoclax (para a Parte D) ( exceto aqueles permitidos na Seção 7.1) e nenhuma toxicidade residual da terapia anterior que impeça a dosagem de ONO-7475 (para a Parte A) ou a dosagem de ONO-7475 mais venetoclax (para a Parte D).
14. Radioterapia prévia até 21 dias após a triagem, com exceção de radioterapia paliativa localizada.
15. Pacientes submetidos a tratamentos atuais para outros tipos de câncer.
16. Mulheres grávidas ou lactantes.
17. Doença proliferativa (contagem de leucócitos [WBC] >30 x 10e9/L) confirmada antes da primeira dose de ONO-7475 (para a Parte A) ou WBC >25 x 10e9/L na Parte D.
18. Malignidade ativa, exceto LMA (Partes A e D) ou MDS (Parte A), que requer terapia sistêmica, exceto para pacientes diagnosticados com câncer de próstata ou de mama e que receberam uma dose estável de terapia hormonal por um período mínimo de 6 meses antes de entrar neste estudo.
19. Hipersensibilidade conhecida ao venetoclax (apenas Parte D).
20. Depuração de creatinina calculada <45 mL/min