Une étude sur ONO-7475 chez des patients atteints de leucémies aiguës

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de ≥ 18 ans au moment du dépistage.
2. Consentement éclairé écrit du patient (ou de son représentant légal) avant son admission à cette étude. En outre, toute autorisation requise localement (Health Insurance Portability and Accountability Act aux États-Unis) doit être obtenue auprès du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

3. Fonction rénale et hépatique adéquate définie comme :

   1. Bilirubine totale dans les 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), sauf ceux atteints du syndrome de Gilbert pour qui cela doit être ≤ 3 x LSN
   2. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
   3. Clairance de la créatinine calculée ≥ 45 mL/min
   4. Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL Pour tout patient dont les valeurs biologiques se situent en dehors des plages décrites ci-dessus et qui sont considérées comme dues à la maladie sous-jacente du patient (LAM ou SMD), le patient peut être inscrit à l'étude après consultation entre l'investigateur et le médecin du promoteur. Officier, si le patient est susceptible de bénéficier de la réception d'ONO-7475 (sur la base de l'évaluation de l'investigateur).
4. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 tel qu'évalué pendant la période de dépistage, puis à nouveau à tout moment pendant la période de 2 jours précédant immédiatement le début du dosage dans les parties A et D.
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois
6. Les patientes sexuellement actives en âge de procréer et les patients masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple, des méthodes de barrière avec des spermicides, des contraceptifs oraux ou parentéraux et/ou des dispositifs intra-utérins) pendant toute la durée de l'étude et pendant 4 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. Notez que la stérilité chez les patientes doit être confirmée dans les dossiers médicaux des patientes et être définie comme suit : hystérectomie chirurgicale avec ovariectomie bilatérale, ligature tubulaire bilatérale, ménopause naturelle avec dernières règles il y a > 1 an, ovariectomie radio-induite avec dernières menstruations il y a > 1 an, ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an.
7. Diagnostic de LAM ou de SMD selon les critères OMS 2016 (partie A uniquement).

8. L'un ou l'autre des critères est rempli (partie A uniquement) :

   1. Patients atteints de LAM R/R avec au moins 5 % de blastes par biopsie ou aspiration de BM, ou au moins 1 % de blastes dans le sang périphérique, peu susceptibles de bénéficier d'une chimiothérapie de rattrapage standard
   2. Patients atteints de SMD R/R qui ne sont pas éligibles (ou peu susceptibles de bénéficier) d'autres formes de traitement, y compris la GCSH, selon le médecin traitant/investigateur.
9. Tous les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure (partie A uniquement).
10. Diagnostic d'AML selon les critères de l'OMS (2016) (partie D uniquement).

11. Patients atteints de LAM R/R qui n'ont pas d'options de soins standard connues pour apporter un bénéfice clinique chez les patients atteints de LAM R/R (partie D uniquement)

    1. LAM réfractaire : patients qui n'ont pas obtenu de rémission complète après deux cycles de chimiothérapie d'induction (c'est-à-dire un régime contenant de l'anthracycline), quatre cycles d'agents hypométhylants ou deux cycles d'un autre traitement contre la LAM
    2. LAM en rechute : patients qui ont ≥ 5 % de blastes de BM dans le BM, ou réapparition de blastes dans le sang périphérique non attribuables à une autre cause (par exemple, récupération de cellules normales après une aplasie induite par la chimiothérapie) ou (ré)apparition d'une maladie extramédullaire après une RC d'un traitement antérieur de la LAM.
12. Les patients doivent avoir mesuré le nombre de blastes aspirés BM lors du dépistage. Lorsque l'aspiration est hypocellulaire ou inaspirable, une biopsie serait envisagée.
13. Les patients qui étaient réfractaires ou qui ont rechuté après leur traitement de 1ère ligne pour la LAM doivent avoir reçu 2 lignes supplémentaires ou moins de chimiothérapie intensive/agressive, qui comprend également un régime à base de vénétoclax, conformément aux dernières directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints de leucémie active du système nerveux central.
2. Intervalle QT corrigé selon la formule de Fredericia (QTcF) allongement défini comme un intervalle QTcF > 470 msec ou d'autres anomalies significatives de l'ECG, y compris un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré (type II) ou du troisième degré ou une bradycardie (fréquence ventriculaire < 50 battements/min).
3. Maladie hépatique cliniquement significative, y compris hépatite virale active ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose sévère.
4. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH), infection active par l'hépatite B (VHB) ou C (VHC).
5. Maladie rétinienne (par exemple, rétinite pigmentaire, y compris les mutations de Mertk), hémorragie rétinienne ou tout trouble pouvant inhiber le suivi de la toxicité rétinienne.
6. Maladie médicale ou psychiatrique intercurrente grave qui empêchera la participation ou le respect des procédures de l'étude, y compris une infection active grave (y compris COVID-19).
7. Leucémie aiguë promyélocytaire (classification franco-américano-britannique M3).
8. Patients non récupérés au grade 1 ou stabilisés des effets (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement antérieur pour leurs tumeurs malignes.
9. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux.
10. Besoin quotidien de ≥ 10 mg/jour de prednisone ou d'une dose équivalente d'autres corticostéroïdes.
11. GCSH antérieure dans les 12 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude ou d'un traitement immunosuppresseur en cours pour la maladie du greffon contre l'hôte.
12. Participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental dans les 14 jours ou avec tout médicament homologué dans les cinq demi-vies, avant la première dose d'ONO-7475 (pour la partie A) ou avant la première dose de vénétoclax (pour la partie D).
13. Traitement antérieur de la LMA ou du SMD (non expérimental) dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose d'ONO-7475 (pour la partie A) ou avant la première dose de vénétoclax (pour la partie D) ( à l'exception de ceux autorisés à la section 7.1) et aucune toxicité résiduelle du traitement antérieur n'entrave l'administration de l'ONO-7475 (pour la partie A) ou de l'ONO-7475 plus le dosage du vénétoclax (pour la partie D).
14. Radiothérapie antérieure dans les 21 jours suivant le dépistage, à l'exception de la radiothérapie palliative localisée.
15. Patients subissant des traitements en cours pour d'autres cancers.
16. Femmes enceintes ou allaitantes.
17. Maladie proliférative (nombre de globules blancs [GB] > 30 x 10e9/L) confirmée avant la première dose d'ONO-7475 (pour la partie A) ou GB > 25 x 10e9/L dans la partie D.
18. Tumeur maligne active, autre qu'AML (Parties A et D) ou MDS (Partie A), nécessitant un traitement systémique, sauf pour les patients chez qui un cancer de la prostate ou du sein a été diagnostiqué et qui ont reçu une dose stable d'hormonothérapie pendant au moins 6 mois avant d'entrer dans cette étude.
19. Hypersensibilité connue au vénétoclax (partie D uniquement).
20. Clairance de la créatinine calculée <45 mL/min