Eine Studie zu ONO-7475 bei Patienten mit akuter Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings.
2. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten (oder seines gesetzlichen Vertreters) vor der Zulassung zu dieser Studie. Darüber hinaus muss jede lokal erforderliche Genehmigung (Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA) vom Patienten eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden.

3. Angemessene Nieren- und Leberfunktion definiert als:

   1. Gesamtbilirubin innerhalb des 1,5-fachen oberen Grenzwerts des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, für die dieser Wert ≤ 3 x ULN sein muss
   2. AST und ALT ≤2,5 x ULN
   3. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min
   4. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL Bei Patienten mit Laborwerten außerhalb der oben angegebenen Bereiche, die aufgrund der Grunderkrankung des Patienten (AML oder MDS) in Betracht gezogen werden, kann der Patient nach Rücksprache zwischen dem Prüfarzt und dem Arzt des Sponsors in die Studie aufgenommen werden Officer, wenn der Patient wahrscheinlich von der Verabreichung von ONO-7475 profitieren wird (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes).
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, wie während des Screening-Zeitraums und dann jederzeit während des 2-Tage-Zeitraums unmittelbar vor Beginn der Dosierung in den Teilen A und D bewertet.
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
6. Sexuell aktive weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und sexuell aktive männliche Patienten müssen sich bereit erklären, während der gesamten Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Beachten Sie, dass die Sterilität bei weiblichen Patienten in den Krankenakten der Patientin bestätigt und als eine der folgenden definiert werden muss: chirurgische Hysterektomie mit bilateraler Oophorektomie, bilaterale Tubulusligatur, natürliche Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr, strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr, Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr.
7. Diagnose von AML oder MDS nach WHO-Kriterien 2016 (nur Teil A).

8. Jedes Kriterium ist erfüllt (nur Teil A):

   1. Patienten mit R/R AML mit mindestens 5 % Blasten durch KM-Biopsie oder Aspirat oder mindestens 1 % Blasten im peripheren Blut profitieren wahrscheinlich nicht von einer Standard-Salvage-Chemotherapie
   2. Patienten mit R/R MDS, die laut dem behandelnden Arzt/Prüfarzt für andere Therapieformen, einschließlich HSCT, entweder nicht geeignet sind (oder wahrscheinlich nicht davon profitieren).
9. Alle Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben (nur Teil A).
10. Diagnose der AML nach WHO-Kriterien (2016) (nur Teil D).

11. Patienten mit R/R AML, die keine Standardbehandlungsoptionen haben, von denen bekannt ist, dass sie Patienten mit R/R AML klinischen Nutzen bringen (nur Teil D)

    1. Refraktäre AML: Patienten, die nach zwei Zyklen Induktionschemotherapie (d. h. anthrazyklinhaltiges Regime), vier Zyklen mit hypomethylierenden Wirkstoffen oder zwei Zyklen einer anderen AML-Therapie keine vollständige Remission erreicht haben
    2. Rezidivierende AML: Patienten mit ≥ 5 % BM-Blasten im BM oder Wiederauftreten von Blasten im peripheren Blut, die nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen sind (z. B. Wiederherstellung normaler Zellen nach Chemotherapie-induzierter Aplasie) oder (Wieder-)Auftreten einer extramedullären Erkrankung nach CR einer vorangegangenen AML-Therapie.
12. Die Patienten müssen beim Screening die BM-Aspirat-Blastenzahl gemessen haben. Wenn das Aspirat hypozellulär oder nicht aspirierbar ist, sollte eine Biopsie in Erwägung gezogen werden.
13. Patienten, die nach ihrer Erstlinienbehandlung für AML refraktär oder rückfällig waren, müssen gemäß den neuesten Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2 oder weniger zusätzliche intensive/aggressive Chemotherapien erhalten haben, die auch ein auf Venetoclax basierendes Regime umfassen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit aktiver Leukämie des Zentralnervensystems.
2. Korrigiertes QT-Intervall gemäß der Formel von Fredericia (QTcF) Verlängerung definiert als QTcF-Intervall >470 ms oder andere signifikante EKG-Anomalien, einschließlich atrioventrikulären Blocks zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz <50 Schläge/min).
3. Klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder schwere Zirrhose.
4. Humanes Immunschwächevirus (HIV), aktive Hepatitis B (HBV) oder C (HCV) Infektion.
5. Netzhauterkrankungen (z. B. Retinitis pigmentosa, einschließlich Mertk-Mutationen), Netzhautblutungen oder andere Erkrankungen, die die Nachsorge bei Netzhauttoxizität verhindern können.
6. Schwere interkurrente medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Teilnahme oder Einhaltung der Studienverfahren verhindert, einschließlich schwerer aktiver Infektion (einschließlich COVID-19).
7. Akute Promyelozytenleukämie (französisch-amerikanisch-britische M3-Klassifikation).
8. Patienten, die sich nicht auf Grad 1 erholt oder sich von den Wirkungen (außer Alopezie) einer früheren Therapie ihrer malignen Erkrankungen nicht stabilisiert haben.
9. Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten.
10. Täglicher Bedarf von ≥ 10 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis anderer Kortikosteroide.
11. Vorherige HSZT innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder laufende immunsuppressive Therapie bei Graft-versus-Host-Erkrankung.
12. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder mit einem zugelassenen Arzneimittel innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor der ersten ONO-7475-Dosierung (für Teil A) oder vor der ersten Venetoclax-Dosierung (für Teil D).
13. Vorherige AML- oder MDS-Therapie (nicht experimentell) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis von ONO-7475 (für Teil A) oder vor der ersten Venetoclax-Dosierung (für Teil D) ( mit Ausnahme der in Abschnitt 7.1 erlaubten) und keine Resttoxizität aus der vorherigen Therapie, die die Dosierung von ONO-7475 (für Teil A) oder ONO-7475 plus Venetoclax-Dosierung (für Teil D) behindert.
14. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening, mit Ausnahme der lokalisierten palliativen Strahlentherapie.
15. Patienten, die sich aktuellen Behandlungen für andere Krebsarten unterziehen.
16. Schwangere oder stillende Frauen.
17. Proliferative Erkrankung (Zahl der weißen Blutkörperchen [WBC] > 30 x 10e9/L), bestätigt vor der ersten Dosis von ONO-7475 (für Teil A) oder WBC > 25 x 10e9/L in Teil D.
18. Aktive Malignität, außer AML (Teile A und D) oder MDS (Teil A), die eine systemische Therapie erfordert, außer bei Patienten, bei denen entweder Prostata- oder Brustkrebs diagnostiziert wurde und die eine stabile Dosis einer Hormontherapie für mindestens erhalten haben 6 Monate vor Beginn dieser Studie.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Venetoclax (nur Teil D).
20. Berechnete Kreatinin-Clearance <45 ml/min