En studie av ONO-7475 hos pasienter med akutte leukemier

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter i alderen ≥18 år på tidspunktet for screening.
2. Skriftlig informert samtykke fra pasienten (eller deres juridiske representant) før opptak til denne studien. I tillegg må enhver lokalt påkrevd autorisasjon (Health Insurance Portability and Accountability Act i USA), innhentes fra pasienten før noen protokollrelaterte prosedyrer utføres, inkludert screeningsevalueringer.

3. Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon definert som:

   1. Totalt bilirubin innenfor 1,5 x øvre normalgrense (ULN), bortsett fra de med Gilberts syndrom for hvem dette må være ≤3 x ULN
   2. AST og ALT ≤2,5 x ULN
   3. Beregnet kreatininclearance ≥45 ml/min
   4. Serumalbumin ≥2,5 g/dL For enhver pasient med laboratorieverdier utenfor områdene skissert ovenfor som vurderes på grunn av pasientens underliggende sykdom (AML eller MDS), kan pasienten bli registrert i studien etter konsultasjon mellom etterforskeren og sponsorens medisinske Offiser, hvis pasienten sannsynligvis vil ha nytte av å motta ONO-7475 (basert på etterforskerens vurdering).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 som vurdert i løpet av screeningsperioden og deretter igjen når som helst i løpet av 2-dagers perioden umiddelbart før start av dosering i del A og D.
5. Forventet levetid på minst 3 måneder
6. Seksuelt aktive kvinnelige pasienter i fertil alder og seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (f.eks. barrieremetoder med sæddrepende midler, orale eller parenterale prevensjonsmidler og/eller intrauterin utstyr) under hele studiens varighet og i 4 måneder etter siste administrasjon av studiemedikamentet. Merk at sterilitet hos kvinnelige pasienter må bekreftes i pasientenes journal og defineres som en av følgende: kirurgisk hysterektomi med bilateral ooforektomi, bilateral tubulær ligering, naturlig overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, stråleindusert ooforektomi med siste menopause. menstruasjon >1 år siden, cellegift-indusert overgangsalder med siste menstruasjon >1 år siden.
7. Diagnose av AML eller MDS i henhold til WHOs kriterier 2016 (kun del A).

8. Begge kriteriene er oppfylt (kun del A):

   1. Pasienter med R/R AML med minst 5 % blaster ved BM-biopsi eller aspirat, eller minst 1 % blaster i perifert blod, vil sannsynligvis ikke ha nytte av standard salvage-kjemoterapi
   2. Pasienter med R/R MDS som enten ikke er kvalifisert for (eller usannsynlig vil dra nytte av) andre former for terapi, inkludert HSCT, ifølge den behandlende legen/etterforskeren.
9. Alle pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje (kun del A).
10. Diagnose av AML i henhold til WHOs kriterier (2016) (kun del D).

11. Pasienter med R/R AML som ikke har noen standardbehandlingsalternativer kjent for å gi kliniske fordeler hos pasienter med R/R AML (kun del D)

    1. Refraktær AML: Pasienter som ikke har oppnådd fullstendig remisjon etter to sykluser med induksjonskjemoterapi (dvs. kur som inneholder antracyklin), fire sykluser med hypometylerende midler eller to sykluser med annen AML-behandling
    2. Tilbakefallende AML: Pasienter som har ≥5 % BM blaster i BM, eller gjenopptreden av blaster i det perifere blodet som ikke kan tilskrives en annen årsak (f.eks. gjenoppretting av normale celler etter kjemoterapi-indusert aplasi) eller (gjen)opptreden av ekstramedullær sykdom etter CR av tidligere AML-behandling.
12. Pasienter må ha målt BM-aspiratblasttellinger ved screening. Der aspiratet er hypocellulært eller inaspirabelt, vil en biopsi bli vurdert.
13. Pasienter som var refraktære mot eller fikk tilbakefall etter sin førstelinjebehandling for AML, må ha mottatt 2 eller færre tilleggslinjer med intensiv/aggressiv kjemoterapi, som også inkluderer et venetoklaks-basert regime, i henhold til de siste retningslinjene for National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med aktiv sentralnervesystemleukemi.
2. QT-intervall korrigert i henhold til Fredericias formel (QTcF)-forlengelse definert som et QTcF-intervall >470 msek eller andre signifikante EKG-avvik, inkludert andregrads (type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokk eller bradykardi (ventrikkelfrekvens <50 slag/min).
3. Klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller alvorlig cirrhose.
4. Humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B (HBV) eller C (HCV) infeksjon.
5. Retinal sykdom (f.eks. retinitis pigmentosa inkludert Mertk-mutasjoner), netthinneblødning eller andre lidelser som kan hemme oppfølging av retinal toksisitet.
6. Alvorlig sammenfallende medisinsk eller psykiatrisk sykdom som vil forhindre deltakelse eller overholdelse av studieprosedyrer, inkludert alvorlig aktiv infeksjon (inkludert COVID-19).
7. Akutt promyelocytisk leukemi (den fransk-amerikanske-britiske M3-klassifiseringen).
8. Pasienter som ikke kom seg til grad 1 eller stabiliserte seg fra effektene (unntatt alopecia) av noen tidligere behandling for deres maligniteter.
9. Samtidig behandling med andre undersøkelsesmedisiner.
10. Daglig behov på ≥10 mg/dag av prednison eller tilsvarende dose av andre kortikosteroider.
11. Forutgående HSCT innen 12 uker etter første dose av studiebehandling eller pågående immunsuppressiv terapi for graft-versus-host-sykdom.
12. Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 14 dager eller med et lisensiert legemiddel innen fem halveringstider, før den første ONO-7475-doseringen (for del A) eller før den første venetoklaksdoseringen (for del D).
13. Tidligere AML- eller MDS-behandling (ikke-eksperimentell) innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av ONO-7475 (for del A) eller før den første venetoclax-doseringen (for del D) ( unntatt de som er tillatt i avsnitt 7.1) og ingen gjenværende toksisitet fra tidligere behandling som hindrer doseringen av ONO-7475 (for del A) eller ONO-7475 pluss venetoklaksdosering (for del D).
14. Forutgående strålebehandling innen 21 dager etter screening, med unntak av lokalisert palliativ strålebehandling.
15. Pasienter som gjennomgår nåværende behandlinger for andre kreftformer.
16. Gravide eller ammende kvinner.
17. Proliferativ sykdom (tall for hvite blodlegemer [WBC] >30 x 10e9/L) bekreftet før den første dosen av ONO-7475 (for del A) eller WBC >25 x 10e9/L i del D.
18. Aktiv malignitet, annet enn AML (Del A og D) eller MDS (Del A), som krever systemisk terapi bortsett fra de pasientene som har blitt diagnostisert med enten prostata- eller brystkreft og som har fått en stabil dose hormonbehandling i minimum 6 måneder før du går inn i denne studien.
19. Kjent overfølsomhet for venetoklaks (kun del D).
20. Beregnet kreatininclearance <45 ml/min