Metformin és szimvasztatin a fulvestrant mellett

Endokrin terápia és szerzett endokrin rezisztencia előrehaladott emlőrákban:

A metasztatikus ösztrogénreceptor (ER) pozitív emlőrák első vonalbeli kezelése endokrin terápiával, például tamoxifennel vagy aromatáz gátlókkal (AI) hatékony, de a másodlagos rezisztencia kialakulása elkerülhetetlen a 9 hónapos medián progressziómentes túlélés mellett.1 A szerzett rezisztencia hozzájárult az ösztrogénreceptorok és más kulcsfontosságú túlélési és proliferációs útvonalak közötti molekuláris átbeszéléshez. Különösen a PI3K/Akt/MAP kináz jelátviteli útvonalat fokozzák a hosszan tartó ösztrogénmegvonás, és ez a progresszív betegségbiológia fontos jellemzője.

A BOLERO-2 vizsgálat javulást mutatott a válaszarányban és a progressziómentes túlélésben az Everolimus, egy mTOR-gátló exemestane-hoz való hozzáadásával metasztatikus ER-pozitív emlőrák esetén, miután nem szteroid AI-val végzett sikertelenség után. 2. fázisú klinikai vizsgálat a fulvesztrant és everolimusz kombinációjával a második vonalban.4 Az everolimusszal kapcsolatos klinikai tapasztalatok azonban szegényesek, a gyakori mellékhatások miatt az endokrin terápiával való kombináció rendkívül toxikus. A közelmúltban a PALOMA-1/3 vizsgálatok kimutatták, hogy a CDK4/CDK6/E2F tengely Palbociclib-bal történő megcélzása megvalósítható stratégia, jelentős javulással a klinikai végpontok terén, ha az első vonalban letrozollal, illetve mesterséges intelligencia sikertelensége után a fulvestranttal kombinálják. ,6 Míg a terápia meglehetősen jól tolerálható volt, a Palbociclib továbbra is megfizethetetlenül drága, és nem használják széles körben azokban az országokban, ahol az egészségügyi rendszerek nem fedezik ennek az új kombinációnak a költségeit.

A metformin és a szimvasztatin potenciális rákellenes szerek:

Széles körben elismerték, hogy a metformin és a szimvasztatin, mindkettő gyakran használt gyógyszer a diabetes mellitus és a dyslipidaemia kezelésére, rákellenes tulajdonságokkal rendelkezik. A való világban szerzett több éves tapasztalat azt mutatja, hogy standard dózisokban ez a 2 gyógyszer csekély toxicitás mellett is használható. A metformin, egy biguanid, az AMPK aktiválását eredményezi, ami következésképpen gátolja az mTOR-t a TSC2 foszforilációja révén, valamint antiproliferatív hatást fejt ki az inzulinreceptor által közvetített mitogenezis csökkentésén és a ciklinfüggő kinázok gátlásán keresztül.7,8 Egér-xenograft modelleken végzett preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a metformin legalább napi 1500 mg-os ekvivalens dózisban csökkentette a standard kemoterápiás szerek hatásos adagját, és előnyös hatással volt a daganatsejtekre. A metformin MCF7-ben, egy ER-pozitív emlőrák-sejtvonalban végzett vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a metformin jelentősen csökkenti a fehérjeszintézist, valamint gátolja az mTOR-útvonalat.10 A szimvasztatinról, egy lipofil HMGCoA-reduktáz inhibitorról kimutatták, hogy megszakítja az onkogén jelátvitelt a prenilációtól függő fehérjékkel, beleértve a RAS onkogén családot, és gyengíti a PI3K jelátvitelt. A kutatók csoportja által a közelmúltban elvégzett alkalomra vonatkozó vizsgálatban a kutatók kimutatták, hogy a szimvasztatin szokásos előírt adagja (20 mg) mellett egy rövid terápia nyilvánvaló apoptózist és a PI3K/Akt/mTOR deaktiválódását eredményezte. és MAPK/ERK útvonalak mind a klinikai mintákban, mind az emlőrák sejtvonalakban.12

A kutatók úgy vélik, hogy a metformin és a szimvasztatin alkalmazásában kiaknázatlan lehetőségek rejlenek a PI3K/Akt/mTOR útvonal megcélzásában, amely a metasztatikus ER-pozitív emlőrákban az első vonalbeli endokrin terápia progresszióját követően fokozottan szabályozott, és ez az olcsó és nem olcsó A toxikus kombináció szinergiát mutat a fulvestranttal a második vonalbeli (és azon túli) környezetben.