Metformine en Simvastatine naast Fulvestrant

Endocriene therapie en verworven endocriene resistentie bij gevorderde borstkanker:

Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde oestrogeenreceptor (ER)-positieve borstkanker met endocriene therapie zoals tamoxifen of aromataseremmers (AI) is doeltreffend, maar de ontwikkeling van secundaire resistentie is onvermijdelijk met een mediane progressievrije overleving van 9 maanden.1 Verworven resistentie kan bijgedragen door moleculaire overspraak tussen oestrogeenreceptoren en andere belangrijke overlevings- en proliferatieve routes. Met name de PI3K/Akt/MAP-kinase-signaleringsroute wordt opgereguleerd met langdurige oestrogeendeprivatie en is een belangrijk kenmerk van progressieve ziektebiologie.2

De BOLERO-2-studie toonde een verbetering van de responspercentages en progressievrije overleving aan met de toevoeging van Everolimus, een mTOR-remmer aan Exemestane, bij gemetastaseerde ER-positieve borstkanker na falen van een niet-steroïdale AI.3 Synergie werd ook gezien in een Fase 2 klinische studie met de combinatie van Fulvestrant en Everolimus in de tweedelijns setting.4 De klinische ervaring met Everolimus is echter slecht, met frequente bijwerkingen die de combinatie met endocriene therapie zeer toxisch maken. Meer recentelijk hebben de PALOMA-1/3-onderzoeken aangetoond dat het richten op de CDK4/CDK6/E2F-as met Palbociclib een haalbare strategie is met duidelijke verbeteringen in klinische eindpunten in combinatie met letrozol in de eerste lijn en Fulvestrant na AI-falen.5 ,6 Hoewel de therapie redelijk goed werd verdragen, blijft Palbociclib onbetaalbaar en wordt het niet veel gebruikt in landen waar de gezondheidszorgsystemen de kosten van deze nieuwe combinatie niet dekken.

Potentieel van metformine en simvastatine als middelen tegen kanker:

Het is algemeen erkend dat metformine en simvastatine, beide veelgebruikte medicijnen bij diabetes mellitus en dyslipidemie, kankerbestrijdende eigenschappen hebben. Jarenlange ervaring in de echte wereld heeft aangetoond dat deze 2 medicijnen bij standaarddoseringen kunnen worden gebruikt in combinatie met weinig toxiciteit. Metformine, een biguanide, resulteert in activering van AMPK, dat bijgevolg mTOR remt door fosforylering van TSC2, evenals antiproliferatieve effecten door vermindering van door insulinereceptor gemedieerde mitogenese en remming van cycline-afhankelijke kinasen.7,8 Preklinische studies in xenotransplantaatmodellen bij muizen toonden aan dat metformine bij een equivalente dosis van ten minste 1500 mg per dag de effectieve dosering van standaardchemotherapeutische middelen verminderde en een preferentiële werking had op tumorcellen.9 Studies van metformine in MCF7, een ER-positieve borstkankercellijn, toonden ook aan dat het resulteerde in een significante vermindering van de eiwitsynthese en remming van de mTOR-route.10 Van simvastatine, een lipofiele HMGCoA-reductaseremmer, is aangetoond dat het de oncogene signalering onderbreekt door prenylatie-afhankelijke eiwitten, waaronder de RAS-oncogenfamilie, en de PI3K-signalering verzwakt. In een recente 'window-of-opportunity'-studie door de onderzoeksgroep toonden de onderzoekers aan dat bij de gebruikelijke voorgeschreven dosis simvastatine (20 mg) een korte therapiekuur resulteerde in duidelijke apoptose en deactivering van de PI3K/Akt/mTOR. en MAPK/ERK-routes in zowel klinische monsters als borstkankercellijnen.12

De onderzoekers zijn van mening dat er een onbenut potentieel zit in het gebruik van metformine en simvastatine bij het richten op de PI3K/Akt/mTOR-route die wordt opgereguleerd bij gemetastaseerde ER-positieve borstkanker na progressie op eerstelijns endocriene therapie, en dat deze goedkope en niet- toxische combinatie zal synergie vertonen met Fulvestrant in de tweedelijns (en daarbuiten) setting.