Metformin och Simvastatin som tillägg till Fulvestrant

Endokrin terapi och förvärvad endokrin resistens vid avancerad bröstcancer:

Förstahandsbehandling av metastaserande östrogenreceptor (ER) positiv bröstcancer med endokrin terapi som Tamoxifen eller aromatashämmare (AI) är effektiv, men utveckling av sekundär resistens är oundviklig med en medianprogressionsfri överlevnad på 9 månader.1 Förvärvad resistens kan vara oundviklig. bidragit av molekylärt överhörande mellan östrogenreceptorer och andra viktiga överlevnads- och proliferativa vägar. I synnerhet är PI3K/Akt/MAP-kinassignaleringsvägen uppreglerad med förlängd östrogenbrist och är ett viktigt inslag i progressiv sjukdomsbiologi.2

BOLERO-2-studien visade en förbättring i svarsfrekvens och progressionsfri överlevnad med tillägg av Everolimus, en mTOR-hämmare till Exemestane vid metastaserad ER-positiv bröstcancer efter misslyckande med en icke-steroid AI.3 Synergi sågs också i en Fas 2 klinisk prövning med kombinationen av Fulvestrant och Everolimus i andra linjen.4 Den kliniska erfarenheten av Everolimus har dock varit dålig, med frekventa biverkningar som gör kombinationen med endokrin behandling mycket giftig. På senare tid har PALOMA-1/3-studierna visat att inriktning på CDK4/CDK6/E2F-axeln med Palbociclib är en genomförbar strategi med markanta förbättringar av kliniska effektmått i kombination med Letrozol i första linjen och Fulvestrant efter AI-fel.5 ,6 Även om behandlingen tolererades någorlunda väl, är Palbociclib fortfarande oöverkomligt dyrt och används inte i stor utsträckning i länder där sjukvårdssystemen inte täcker kostnaderna för denna nya kombination.

Potential för Metformin och Simvastatin som anticancermedel:

Det har varit allmänt erkänt att Metformin och Simvastatin, båda vanliga läkemedel vid diabetes mellitus och dyslipidemi, har anti-canceregenskaper. År av erfarenhet i den verkliga världen har visat att vid standarddoser kan dessa 2 läkemedel användas i kombination med liten toxicitet. Metformin, en biguanid, resulterar i aktivering av AMPK som följaktligen hämmar mTOR genom fosforylering av TSC2, samt antiproliferativa effekter genom reduktion av insulinreceptormedierad mitogenes och hämning av cyklinberoende kinaser.7,8 Prekliniska studier i mus xenograft-modeller visade att vid en ekvivalent dos på minst 1500 mg per dag, minskade Metformin den effektiva dosen av standardkemoterapeutiska medel och hade preferentiella effekter på tumörceller.9 Studier av Metformin i MCF7, en ER-positiv bröstcancercellinje, visade också att det resulterade i betydande minskning av proteinsyntesen samt hämning av mTOR-vägen.10 Simvastatin, en lipofil HMGCoA-reduktashämmare, har visat sig avbryta onkogen signalering av prenyleringsberoende proteiner inklusive RAS-onkogenfamiljen och dämpa PI3K-signalering. I en nyligen genomförd fönster-of-opportunity-studie av inverstigators-gruppen visade utredarna att vid den vanliga ordinerade dosen av Simvastatin (20 mg) resulterade en kort behandlingskur i uppenbar apoptos och deaktivering av PI3K/Akt/mTOR och MAPK/ERK-vägar i både kliniska prover såväl som bröstcancercellinjer.12

Utredarna anser att det finns outnyttjad potential i användningen av Metformin och Simvastatin för att rikta in sig på PI3K/Akt/mTOR-vägen som är uppreglerad vid metastaserad ER-positiv bröstcancer efter progression av första linjens endokrina terapi, och att denna billiga och icke- giftig kombination kommer att visa synergi med Fulvestrant i andra linjen (och därefter).