Metformin a simvastatin jako doplněk k fulvestrantu

Endokrinní terapie a získaná endokrinní rezistence u pokročilého karcinomu prsu:

Léčba první linie metastatického karcinomu prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER) endokrinní terapií, jako je tamoxifen nebo inhibitory aromatázy (AI), je účinná, ale rozvoj sekundární rezistence je nevyhnutelný s mediánem přežití bez progrese 9 měsíců.1 Získaná rezistence může být přispívá molekulární cross-talk mezi estrogenovými receptory a dalšími klíčovými cestami přežití a proliferací. Zejména signální dráha kinázy PI3K/Akt/MAP je upregulována s prodlouženou estrogenní deprivací a je důležitým rysem progresivní biologie onemocnění.2

Studie BOLERO-2 prokázala zlepšení míry odezvy a přežití bez progrese po přidání Everolimu, inhibitoru mTOR k Exemestanu u metastatického ER-pozitivního karcinomu prsu po selhání nesteroidní AI.3 Synergie byla také pozorována u Fáze 2 klinické studie s kombinací Fulvestrant a Everolimus v nastavení druhé linie.4 Klinické zkušenosti s everolimem jsou však slabé, s častými nežádoucími účinky, které činí kombinaci s endokrinní terapií vysoce toxickou. Nedávno studie PALOMA-1/3 ukázaly, že cílení osy CDK4/CDK6/E2F pomocí Palbociclibu je proveditelnou strategií s výrazným zlepšením klinických ukazatelů při kombinaci s letrozolem v první linii a Fulvestrantem po selhání AI.5 ,6 Zatímco terapie byla přiměřeně dobře tolerována, Palbociclib zůstává neúměrně drahý a není široce používán v zemích, kde systémy zdravotní péče nepokrývají náklady na tuto novou kombinaci.

Potenciál metforminu a simvastatinu jako protirakovinných látek:

Bylo široce uznáváno, že metformin a simvastatin, oba běžně používané léky u diabetes mellitus a dyslipidemie, mají protirakovinné vlastnosti. Letité zkušenosti v reálném světě ukázaly, že ve standardních dávkách mohou být tyto 2 léky použity v kombinaci s malou toxicitou. Metformin, biguanid, vede k aktivaci AMPK, která následně inhibuje mTOR prostřednictvím fosforylace TSC2, stejně jako antiproliferativní účinky prostřednictvím snížení mitogeneze zprostředkované inzulínovým receptorem a inhibice cyklin dependentních kináz.7,8 Předklinické studie na myších xenograftových modelech ukázaly, že při ekvivalentní dávce alespoň 1500 mg denně metformin snižoval účinnou dávku standardních chemoterapeutických látek a měl přednostní účinky na nádorové buňky.9 Studie metforminu u MCF7, ER-pozitivní buněčné linie rakoviny prsu, také ukázaly, že vedl k významnému snížení syntézy proteinů a také k inhibici dráhy mTOR.10 Ukázalo se, že simvastatin, lipofilní inhibitor HMGCoA reduktázy, přerušuje onkogenní signalizaci proteiny závislými na prenylaci, včetně rodiny onkogenů RAS, a zeslabuje signalizaci PI3K. V nedávné studii „okna příležitostí“, kterou provedla skupina invertigátorů, výzkumníci prokázali, že při obvyklé předepsané dávce simvastatinu (20 mg) krátkodobá léčba vedla k evidentní apoptóze a deaktivaci PI3K/Akt/mTOR a MAPK/ERK dráhy v obou klinických vzorcích i buněčných liniích rakoviny prsu.12

Vyšetřovatelé se domnívají, že existuje nevyužitý potenciál v použití metforminu a simvastatinu při zacílení na dráhu PI3K/Akt/mTOR, která je upregulována u metastatického ER-pozitivního karcinomu prsu po progresi na endokrinní terapii první linie, a že tato levná a levná toxická kombinace bude vykazovat synergii s Fulvestrantem ve druhé linii (a mimo ni).