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Metformine et simvastatine en plus du fulvestrant

16 juin 2017 mis à jour par: National University Hospital, Singapore

Étude de phase 2 à un seul bras sur la metformine et la simvastatine en plus du fulvestrant dans le cancer du sein métastatique à récepteurs d'œstrogènes positifs

Il s'agit d'une étude prospective ouverte de phase 2 à un seul bras utilisant la combinaison de fulvestrant, de metformine et de simvastatine dans le cancer du sein métastatique post-ménopausique ER-positif, avec le critère principal d'évaluation étant le taux de bénéfice clinique (défini comme une réponse complète, une réponse partielle ou une réponse stable). maladie, égale ou supérieure à 24 semaines). L'hypothèse est que l'ajout de metformine et de simvastatine au fulvestrant améliorera le taux de bénéfice clinique de 40 % (données historiques du bras contrôle de l'étude PALOMA-3) à 60 %. Au total, 28 patients seront inscrits sur une période de 24 mois. Les patients éligibles recevront 500 mg de Fulvestrant par injection intramusculaire les jours 1 et 15 du cycle 1, puis le jour 1 de chaque cycle suivant (28 jours). Les patients recevront 850 mg de metformine par voie orale deux fois par jour (sur la base de modèles de xénogreffe qui ont montré que la metformine avait des effets anti-tumoraux à une dose minimale de 1 500 mg par jour) et 20 mg de simvastatine par voie orale tous les soirs (en s'appuyant sur les données du groupe d'investigateurs étude de fenêtre d'opportunité), quotidiennement tout au long du cycle. Dans le cadre de la conception de sécurité et de tolérabilité intégrée, tous les patients auront une période d'introduction de 7 jours pendant laquelle ils recevront 850 mg de metformine par voie orale deux fois par jour et 20 mg de simvastatine par voie orale chaque nuit. Les événements indésirables particuliers d'intérêt comprennent l'acidose lactique, la diarrhée, les ballonnements, la transaminite et la rhabdomyolyse. Si aucun effet toxique limitant la dose (DLT) ne se produit, Fulvestrant sera commencé et considéré comme le début du cycle 1. Si la DLT survient chez l'un des patients, l'association de metformine et de simvastatine sera modifiée pour le patient concerné conformément au protocole, avec une surveillance supplémentaire pendant 7 jours supplémentaires. Cette combinaison sera considérée comme sûre pour ce patient si aucun DLT ne se produit, après quoi le cycle 1 peut officiellement commencer.

Au moment de l'entrée dans l'étude, des échantillons de sang seront prélevés pour établir les paramètres physiologiques de base, y compris l'insuline à jeun, le glucose, les lipides et l'évaluation du modèle d'homéostasie 2 (HOMA2). Chez les patients qui ont des sites tumoraux accessibles et qui sont prêts à fournir des tissus pour la recherche translationnelle, des biopsies pré- et post-traitement (au bout de 8 semaines) seront prélevées pour des études de biomarqueurs corrélatifs. Les patients seront évalués sur une base de 8 semaines pour les toxicités et les évaluations d'efficacité au cours des 6 premiers mois de traitement, suivis de 12 semaines par la suite jusqu'à la progression de la maladie, des toxicités inacceptables ou le retrait du patient.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Thérapie endocrinienne et résistance endocrinienne acquise dans le cancer du sein avancé :

Le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique positif aux récepteurs des œstrogènes (RE) avec une hormonothérapie telle que le tamoxifène ou les inhibiteurs de l'aromatase (IA) est efficace, mais le développement d'une résistance secondaire est inévitable avec une survie médiane sans progression de 9 mois.1 La résistance acquise peut être contribué par l'interaction moléculaire entre les récepteurs des œstrogènes et d'autres voies clés de survie et de prolifération. En particulier, la voie de signalisation PI3K/Akt/MAP kinase est régulée positivement avec une privation prolongée d'œstrogènes et est une caractéristique importante de la biologie progressive de la maladie.2

L'étude BOLERO-2 a montré une amélioration des taux de réponse et de la survie sans progression avec l'ajout d'évérolimus, un inhibiteur de mTOR à l'exémestane dans le cancer du sein métastatique ER-positif après échec à un IA non stéroïdien.3 Une synergie a également été observée dans un Essai clinique de phase 2 avec l'association de fulvestrant et d'évérolimus en deuxième intention.4 Cependant, l'expérience clinique avec l'évérolimus a été médiocre, avec des effets indésirables fréquents rendant l'association avec l'hormonothérapie hautement toxique. Plus récemment, les études PALOMA-1/3 ont montré que le ciblage de l'axe CDK4/CDK6/E2F avec le Palbociclib est une stratégie réalisable avec des améliorations marquées des paramètres cliniques lorsqu'il est associé au Létrozole en première intention et au Fulvestrant après échec de l'IA.5 ,6 Bien que la thérapie ait été raisonnablement bien tolérée, le palbociclib reste d'un coût prohibitif et n'est pas largement utilisé dans les pays où les systèmes de santé ne couvrent pas le coût de cette nouvelle combinaison.

Potentiel de la metformine et de la simvastatine en tant qu'agents anticancéreux :

Il a été largement reconnu que la metformine et la simvastatine, deux médicaments couramment utilisés dans le diabète sucré et la dyslipidémie, ont des propriétés anticancéreuses. Des années d'expérience dans le monde réel ont montré qu'à des doses standard, ces 2 médicaments peuvent être utilisés en association avec peu de toxicités. La metformine, un biguanide, entraîne l'activation de l'AMPK qui inhibe par conséquent mTOR par la phosphorylation de TSC2, ainsi que des effets anti-prolifératifs par la réduction de la mitogenèse médiée par les récepteurs de l'insuline et l'inhibition des kinases dépendantes de la cycline.7,8 Des études précliniques sur des modèles de xénogreffes de souris ont montré qu'à une dose équivalente d'au moins 1500 mg par jour, la metformine réduisait la dose efficace des agents chimiothérapeutiques standards et avait des effets préférentiels sur les cellules tumorales.9 Des études sur la metformine dans MCF7, une lignée cellulaire de cancer du sein ER-positive, ont également montré qu'elle entraînait une réduction significative de la synthèse des protéines ainsi qu'une inhibition de la voie mTOR.10 Il a été démontré que la simvastatine, un inhibiteur lipophile de la HMGCoA réductase, interrompt la signalisation oncogène par les protéines dépendantes de la prénylation, y compris la famille des oncogènes RAS, et atténue la signalisation PI3K. Dans une étude récente sur la fenêtre d'opportunité menée par le groupe des chercheurs, les chercheurs ont montré qu'à la dose habituelle prescrite de simvastatine (20 mg), un traitement de courte durée entraînait une apoptose évidente et la désactivation du PI3K/Akt/mTOR et les voies MAPK/ERK dans les échantillons cliniques ainsi que dans les lignées cellulaires du cancer du sein.12

Les chercheurs pensent qu'il existe un potentiel inexploité dans l'utilisation de la metformine et de la simvastatine pour cibler la voie PI3K/Akt/mTOR qui est régulée à la hausse dans le cancer du sein métastatique ER-positif après progression sous hormonothérapie de première intention, et que cette voie peu coûteuse et non- combinaison toxique montrera une synergie avec Fulvestrant dans le cadre de deuxième ligne (et au-delà).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

28

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Singapour
      • Singapore, Singapour, 119228
        • Recrutement
        • National University Hospital Singapore

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'éligibilité:

  • Femmes de 18 ans ou plus atteintes d'une maladie métastatique ou localement avancée, qui ne se prêtent pas à un traitement curatif
  • Diagnostic confirmé de cancer du sein HR+/HER2-
  • Tout statut ménopausique
  • A progressé dans les 12 mois suivant un traitement adjuvant antérieur ou a progressé dans un délai d'un mois après un traitement antérieur avancé/métastatique du cancer du sein endocrinien
  • Sous agoniste de la LHRH depuis au moins 28 jours, si pré-/péri-ménopause*.
  • Maladie mesurable définie par RECIST version 1.1, ou maladie osseuse uniquement
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-2 et espérance de vie estimée d'au moins 12 semaines
  • Fonction adéquate des organes et de la moelle, résolution de tous les effets toxiques des traitements antérieurs ou des interventions chirurgicales
  • Consentement éclairé signé

  • Les femmes pré-ménopausées* doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours suivant l'inscription à l'étude

    • Définition de la ménopause :

      je. Âge > 60 ans, ii. Âge < 60 ans avec aménorrhée depuis > 12 mois en l'absence d'hormonothérapie ou de chimiothérapie iii. Ovariectomie bilatérale

Critère d'exclusion:

  • Traitement antérieur avec tout inhibiteur de CDK, Fulvestrant, Everolimus ou agent qui inhibe la voie PI3K-mTOR
  • Patients atteints d'une maladie viscérale symptomatique ou de métastases du SNC non contrôlées ou symptomatiques connues
  • Les patients qui ne se sont pas encore remis des toxicités de la précédente thérapie anticancéreuse.
  • L'administration concomitante d'autres thérapies antitumorales, y compris la chimiothérapie cytotoxique, l'hormonothérapie et l'immunothérapie, est interdite. L'association d'agents modificateurs osseux et d'hormonothérapie libérant des gonadotrophines est autorisée.
  • Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 2 semaines suivant la randomisation
  • Transplantation antérieure de cellules souches ou de moelle osseuse
  • Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tableau 1) ; une période de sevrage de 14 jours est requise pour les patients qui arrêtent ces médicaments avant l'inscription à l'étude.
  • Actuellement sur des médicaments pour le diabète (par ex. Metformine, sulfamides hypoglycémiants, insuline) ou hypercholestérolémie (statines ou fibrates)
  • Insuffisance rénale : Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 ml/minute/1,73 m2
  • Insuffisance hépatique : aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) ≥ 2,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN), OU bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN (les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine allant jusqu'à 1,5 x LSN)
  • Grossesse.
  • Allaitement maternel.
  • Troubles concomitants graves qui compromettraient la sécurité du patient ou compromettraient la capacité du patient à terminer l'étude, à la discrétion de l'investigateur.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Metformine/Simvastatine/Fulvestrant

7 jours Période de mise en route :

  1. Metformine : 850 mg (un comprimé) deux fois par jour
  2. Simvastatine : 20 mg (un comprimé) une fois par nuit

Une fois que le médecin a jugé que les patients ont bien toléré la simvastatine et la metformine, les patients recevront du fulvestrant aux doses standard :

  1. Cycle 1 : 500 mg (sous forme de deux injections, 1 dans chaque fesse) à J1 et J15. Chaque cycle comprend 28 jours consécutifs à partir du jour 1.
  2. Cycle 2 et au-delà : 500 mg au jour 1 de chaque cycle de 28 jours.
Médicament: Metformine/Simvastatine/Fulvestrant

7 jours Période d'initiation : Metformine : 850 mg (un comprimé) deux fois par jour Simvastatine : 20 mg (un comprimé) une fois par nuit

Une fois que le médecin a jugé que les patients ont bien toléré la simvastatine et la metformine, les patients recevront du fulvestrant aux doses standard :

Cycle 1 : 500 mg (sous forme de deux injections, 1 dans chaque fesse) à J1 et J15. Chaque cycle comprend 28 jours consécutifs à partir du jour 1.

Cycle 2 et au-delà : 500 mg au jour 1 de chaque cycle de 28 jours.

Biopsie tumorale à 8 semaines. Toutes les 8 semaines pendant les 6 premiers mois, toutes les 12 semaines par la suite :

Évaluation de l'état de la performance Antécédents médicaux et examen physique Mesure clinique de la tumeur Examen des effets secondaires liés au traitement Prélèvements sanguins à des fins de recherche et tests sanguins de routine Examens de routine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de bénéfice clinique (CBR)
Délai: Le taux de bénéfice clinique sera évalué à 24 semaines de traitement avec le médicament à l'étude. Le délai sera jusqu'à l'achèvement de l'étude, dans une moyenne de 2 ans.
le pourcentage d'obtention d'une RC, d'une RP et d'une SD chez les patients présentant une maladie mesurable ou l'absence de progression de la maladie chez les patients présentant une maladie non mesurable, durant au moins 24 semaines.
Le taux de bénéfice clinique sera évalué à 24 semaines de traitement avec le médicament à l'étude. Le délai sera jusqu'à l'achèvement de l'étude, dans une moyenne de 2 ans.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Le taux de réponse objective sera évalué à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne sur 2 ans.
une meilleure réponse globale de CR ou PR.
Le taux de réponse objective sera évalué à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne sur 2 ans.
Survie sans progression (PFS)
Délai: La survie sans progression sera évaluée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne sur 2 ans.
le temps écoulé entre la date d'inscription à l'étude et la première date de progression documentée de la maladie ou de décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
La survie sans progression sera évaluée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne sur 2 ans.
Présence de toxicités
Délai: La présence de substances toxiques sera surveillée jusqu'à la fin de l'étude, dans une moyenne de 2 ans.
tel que défini par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) v4.0.
La présence de substances toxiques sera surveillée jusqu'à la fin de l'étude, dans une moyenne de 2 ans.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National University Hospital, Singapore

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Samuel Ow, National University Hospital, Singapore

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 janvier 2017

Achèvement primaire (Anticipé)

20 janvier 2019

Achèvement de l'étude (Anticipé)

20 janvier 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 février 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 juin 2017

Première publication (Réel)

20 juin 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 juin 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 juin 2017

Dernière vérification

1 janvier 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • BR03/10/16
  • 2016/01178 (Autre identifiant: NHG DSRB)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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