Metformin og Simvastatin i tillegg til Fulvestrant

Endokrin terapi og ervervet endokrin resistens ved avansert brystkreft:

Førstelinjebehandling av metastatisk østrogenreseptor (ER) positiv brystkreft med endokrin terapi som Tamoxifen eller aromatasehemmere (AI) er effektiv, men utvikling av sekundær resistens er uunngåelig med median progresjonsfri overlevelse på 9 måneder.1 Ervervet resistens kan være bidratt av molekylær krysstale mellom østrogenreseptorer og andre viktige overlevelses- og spredningsveier. Spesielt er PI3K/Akt/MAP kinase-signalveien oppregulert med langvarig østrogenmangel og er et viktig trekk ved progressiv sykdomsbiologi.2

BOLERO-2-studien viste en forbedring i responsrater og progresjonsfri overlevelse med tillegg av Everolimus, en mTOR-hemmer til Exemestane ved metastatisk ER-positiv brystkreft etter svikt på en ikke-steroid AI.3 Synergi ble også sett i en Fase 2 klinisk studie med kombinasjonen av Fulvestrant og Everolimus i andre linje.4 Imidlertid har den kliniske erfaringen med Everolimus vært dårlig, med hyppige bivirkninger som gjør kombinasjonen med endokrin terapi svært giftig. Nylig har PALOMA-1/3-studiene vist at målretting av CDK4/CDK6/E2F-aksen med Palbociclib er en gjennomførbar strategi med markerte forbedringer i kliniske endepunkter når det kombineres med Letrozol i første linje, og Fulvestrant etter AI-svikt.5 ,6 Selv om behandlingen ble rimelig godt tolerert, er Palbociclib fortsatt uoverkommelig dyrt, og er ikke mye brukt i land der helsevesenet ikke dekker kostnadene for denne nye kombinasjonen.

Potensialet til Metformin og Simvastatin som anti-kreftmidler:

Det har vært allment anerkjent at Metformin og Simvastatin, begge vanlig brukte medisiner ved diabetes mellitus og dyslipidemi, har anti-kreft egenskaper. År med erfaring i den virkelige verden har vist at ved standarddoser kan disse 2 legemidlene brukes i kombinasjon med lite toksisitet. Metformin, et biguanid, resulterer i aktivering av AMPK som følgelig hemmer mTOR gjennom fosforylering av TSC2, samt anti-proliferative effekter gjennom reduksjon i insulinreseptormediert mitogenese og hemming av cyklinavhengige kinaser.7,8 Prekliniske studier i mus xenograft-modeller viste at ved en ekvivalent dose på minst 1500 mg per dag reduserte Metformin den effektive dosen av standard kjemoterapeutiske midler, og hadde preferanseeffekter på tumorceller.9 Studier av Metformin i MCF7, en ER-positiv brystkreftcellelinje, viste også at det resulterte i betydelig reduksjon i proteinsyntese samt hemming av mTOR-veien.10 Simvastatin, en lipofil HMGCoA-reduktasehemmer, har vist seg å avbryte onkogen signalering av prenyleringsavhengige proteiner inkludert RAS-onkogenfamilien, og svekke PI3K-signalering. I en nylig mulighetsstudie utført av inverstigatorgruppen, viste etterforskerne at ved den vanlige foreskrevne dosen av Simvastatin (20 mg), resulterte et kort behandlingsforløp i tydelig apoptose og deaktivering av PI3K/Akt/mTOR og MAPK/ERK-veier i både kliniske prøver så vel som brystkreftcellelinjer.12

Etterforskerne mener at det er et uutnyttet potensial i bruken av Metformin og Simvastatin for å målrette PI3K/Akt/mTOR-veien som er oppregulert i metastatisk ER-positiv brystkreft etter progresjon på førstelinje-endokrinbehandling, og at denne rimelige og ikke- giftig kombinasjon vil vise synergi med Fulvestrant i andre linje (og utover) innstillingen.