Metformina y simvastatina además de fulvestrant

Terapia endocrina y resistencia endocrina adquirida en el cáncer de mama avanzado:

El tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno (RE) positivo con terapia endocrina como el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa (AI) es eficaz, pero el desarrollo de resistencia secundaria es inevitable con una mediana de supervivencia libre de progresión de 9 meses.1 La resistencia adquirida puede ser contribuido por la diafonía molecular entre los receptores de estrógeno y otras vías clave de supervivencia y proliferación. En particular, la vía de señalización de la cinasa PI3K/Akt/MAP se regula positivamente con la deprivación prolongada de estrógenos y es una característica importante de la biología progresiva de la enfermedad.2

El estudio BOLERO-2 mostró una mejora en las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión con la adición de Everolimus, un inhibidor de mTOR al exemestano en el cáncer de mama metastásico positivo para RE después del fracaso de un IA no esteroideo.3 Synergy también se observó en un Ensayo clínico fase 2 con la combinación de Fulvestrant y Everolimus en segunda línea4. Sin embargo, la experiencia clínica con everolimus ha sido pobre, con efectos adversos frecuentes que hacen que la combinación con la terapia endocrina sea altamente tóxica. Más recientemente, los estudios PALOMA-1/3 han demostrado que centrarse en el eje CDK4/CDK6/E2F con palbociclib es una estrategia factible con marcadas mejoras en los criterios de valoración clínicos cuando se combina con letrozol en primera línea y fulvestrant después del fracaso del IA.5 ,6 Si bien la terapia fue razonablemente bien tolerada, Palbociclib sigue siendo prohibitivamente costoso y no se usa ampliamente en países donde los sistemas de atención médica no cubren el costo de esta nueva combinación.

Potencial de metformina y simvastatina como agentes anticancerígenos:

Se ha reconocido ampliamente que la metformina y la simvastatina, ambos medicamentos de uso común en la diabetes mellitus y la dislipidemia, tienen propiedades anticancerígenas. Años de experiencia en el mundo real han demostrado que en dosis estándar, estos 2 medicamentos pueden usarse en combinación con poca toxicidad. La metformina, una biguanida, da como resultado la activación de AMPK que, en consecuencia, inhibe mTOR a través de la fosforilación de TSC2, así como efectos antiproliferativos a través de la reducción de la mitogénesis mediada por el receptor de insulina y la inhibición de las quinasas dependientes de ciclina.7,8 Los estudios preclínicos en modelos de xenoinjerto de ratón mostraron que a una dosis equivalente de al menos 1500 mg por día, la metformina redujo la dosis efectiva de los agentes quimioterapéuticos estándar y tuvo efectos preferenciales sobre las células tumorales.9 Los estudios de metformina en MCF7, una línea celular de cáncer de mama ER positivo, también mostraron que resultó en una reducción significativa en la síntesis de proteínas, así como en la inhibición de la vía mTOR.10 Se ha demostrado que la simvastatina, un inhibidor lipofílico de la HMGCoA reductasa, interrumpe la señalización oncogénica de las proteínas dependientes de la prenilación, incluida la familia de oncogenes RAS, y atenúa la señalización de PI3K. En un reciente estudio de ventana de oportunidad realizado por el grupo de investigadores, los investigadores demostraron que a la dosis prescrita habitual de simvastatina (20 mg), un curso corto de terapia dio como resultado una apoptosis evidente y la desactivación de PI3K/Akt/mTOR y vías MAPK/ERK tanto en muestras clínicas como en líneas celulares de cáncer de mama.12

Los investigadores creen que existe un potencial sin explotar en el uso de metformina y simvastatina para atacar la vía PI3K/Akt/mTOR que está regulada al alza en el cáncer de mama metastásico positivo para RE después de la progresión con la terapia endocrina de primera línea, y que combinación tóxica mostrará sinergia con Fulvestrant en la configuración de segunda línea (y más allá).