Metformina e Sinvastatina em adição ao Fulvestranto

Terapia endócrina e resistência endócrina adquirida no câncer de mama avançado:

O tratamento de primeira linha do câncer de mama metastático com receptor de estrogênio (RE) positivo com terapia endócrina, como Tamoxifeno ou inibidores de aromatase (IA), é eficaz, mas o desenvolvimento de resistência secundária é inevitável com sobrevida livre de progressão mediana de 9 meses.1 A resistência adquirida pode ser contribuído por cross-talk molecular entre os receptores de estrogênio e outras vias chave de sobrevivência e proliferação. Em particular, a via de sinalização PI3K/Akt/MAP quinase é regulada positivamente com a privação prolongada de estrogênio e é uma característica importante da biologia progressiva da doença.2

O estudo BOLERO-2 mostrou uma melhora nas taxas de resposta e sobrevida livre de progressão com a adição de Everolimus, um inibidor mTOR ao Exemestano em câncer de mama metastático ER-positivo após falha em um AI não esteróide.3 A sinergia também foi observada em um Ensaio clínico de Fase 2 com a combinação de Fulvestrant e Everolimus no cenário de segunda linha.4 No entanto, a experiência clínica com Everolimus tem sido pobre, com efeitos adversos frequentes tornando a combinação com terapia endócrina altamente tóxica. Mais recentemente, os estudos PALOMA-1/3 mostraram que direcionar o eixo CDK4/CDK6/E2F com Palbociclibe é uma estratégia viável com melhorias marcantes nos desfechos clínicos quando combinado com Letrozole na primeira linha e Fulvestrant após falha na IA.5 ,6 Embora a terapia tenha sido razoavelmente bem tolerada, o Palbociclibe continua proibitivamente caro e não é amplamente utilizado em países onde os sistemas de saúde não cobrem o custo dessa nova combinação.

Potencial da metformina e da sinvastatina como agentes anticancerígenos:

Tem sido amplamente reconhecido que a Metformina e a Sinvastatina, ambos medicamentos comumente usados ​​em diabetes mellitus e dislipidemia, possuem propriedades anticancerígenas. Anos de experiência no mundo real mostraram que, em doses padrão, esses 2 medicamentos podem ser usados ​​em combinação com pouca toxicidade. A metformina, uma biguanida, resulta na ativação de AMPK que consequentemente inibe mTOR através da fosforilação de TSC2, bem como efeitos antiproliferativos através da redução na mitogênese mediada por receptores de insulina e inibição de quinases dependentes de ciclina.7,8 Estudos pré-clínicos em modelos de xenoenxertos de camundongos mostraram que, em uma dose equivalente de pelo menos 1.500 mg por dia, a Metformina reduziu a dosagem efetiva de agentes quimioterápicos padrão e teve efeitos preferenciais nas células tumorais.9 Estudos de metformina em MCF7, uma linha celular de câncer de mama ER-positivo, também mostraram que resultou em redução significativa na síntese de proteínas, bem como na inibição da via mTOR.10 A sinvastatina, um inibidor lipofílico da HMGCoA redutase, demonstrou interromper a sinalização oncogênica por proteínas dependentes de prenilação, incluindo a família de oncogenes RAS, e atenuar a sinalização PI3K. Em um recente estudo de janela de oportunidade pelo grupo de investigadores, os investigadores mostraram que na dose habitual prescrita de Sinvastatina (20 mg), um curto período de terapia resultou em apoptose evidente e desativação do PI3K/Akt/mTOR e vias MAPK/ERK em espécimes clínicos, bem como linhas celulares de câncer de mama.12

Os investigadores acreditam que existe um potencial inexplorado no uso de metformina e sinvastatina no direcionamento da via PI3K/Akt/mTOR, que é regulada positivamente no câncer de mama metastático ER-positivo após a progressão na terapia endócrina de primeira linha, e que esse método barato e não combinação tóxica mostrará sinergia com Fulvestrant na configuração de segunda linha (e além).