Metformina i symwastatyna jako dodatek do fulwestrantu

Terapia hormonalna i nabyta oporność hormonalna w zaawansowanym raku piersi:

Leczenie pierwszego rzutu raka piersi z obecnością receptora estrogenowego (ER) za pomocą terapii hormonalnej, takiej jak tamoksyfen lub inhibitory aromatazy (AI), jest skuteczne, ale rozwój wtórnej oporności jest nieunikniony, a mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosi 9 miesięcy.1 Oporność nabyta może być przyczynia się molekularny dialog krzyżowy między receptorami estrogenu i innymi kluczowymi szlakami przeżycia i proliferacji. W szczególności szlak sygnałowy kinazy PI3K/Akt/MAP jest regulowany w górę z przedłużoną deprywacją estrogenu i jest ważną cechą biologii postępującej choroby.2

Badanie BOLERO-2 wykazało poprawę wskaźników odpowiedzi i przeżycia bez progresji choroby po dodaniu ewerolimusu, inhibitora mTOR do eksemestanu w raku piersi z przerzutami ER-dodatnim po niepowodzeniu niesteroidowej AI.3 Synergia była również obserwowana w Badanie kliniczne fazy 2 z połączeniem fulwestrantu i ewerolimusu w leczeniu drugiego rzutu.4 Jednak doświadczenie kliniczne z ewerolimusem było słabe, a częste działania niepożądane powodowały, że połączenie z terapią hormonalną było wysoce toksyczne. Niedawno przeprowadzone badania PALOMA-1/3 wykazały, że celowanie palbociclibem w oś CDK4/CDK6/E2F jest wykonalną strategią ze znaczną poprawą klinicznych punktów końcowych w połączeniu z letrozolem w pierwszej linii i fulwestrantem po niepowodzeniu AI.5 6 Chociaż terapia była dość dobrze tolerowana, Palbociclib pozostaje zbyt drogi i nie jest powszechnie stosowany w krajach, w których systemy opieki zdrowotnej nie pokrywają kosztów tej nowej kombinacji.

Potencjał metforminy i symwastatyny jako leków przeciwnowotworowych:

Powszechnie wiadomo, że metformina i symwastatyna, oba leki powszechnie stosowane w leczeniu cukrzycy i dyslipidemii, mają właściwości przeciwnowotworowe. Lata doświadczeń w prawdziwym świecie pokazały, że w standardowych dawkach te 2 leki mogą być stosowane w połączeniu z niewielką toksycznością. Metformina, biguanid, powoduje aktywację AMPK, co w konsekwencji hamuje mTOR poprzez fosforylację TSC2, a także działanie antyproliferacyjne poprzez zmniejszenie mitogenezy za pośrednictwem receptora insuliny i hamowanie kinaz zależnych od cyklin.7,8 Badania przedkliniczne na mysich modelach ksenoprzeszczepów wykazały, że przy równoważnej dawce wynoszącej co najmniej 1500 mg na dobę metformina zmniejszała skuteczną dawkę standardowych środków chemioterapeutycznych i miała preferencyjny wpływ na komórki nowotworowe.9 Badania metforminy w MCF7, ER-dodatniej linii komórkowej raka piersi, również wykazały, że powodowała ona znaczne zmniejszenie syntezy białek, jak również zahamowanie szlaku mTOR.10 Wykazano, że symwastatyna, lipofilowy inhibitor reduktazy HMGCoA, przerywa sygnalizację onkogenną przez białka zależne od prenylacji, w tym rodzinę onkogenów RAS, i osłabia sygnalizację PI3K. W niedawnym badaniu okna możliwości przeprowadzonym przez grupę badaczy, badacze wykazali, że przy zwykle przepisanej dawce symwastatyny (20 mg) krótki cykl terapii spowodował wyraźną apoptozę i dezaktywację PI3K/Akt/mTOR i szlaki MAPK/ERK zarówno w próbkach klinicznych, jak iw liniach komórkowych raka piersi.12

Badacze uważają, że istnieje niewykorzystany potencjał w stosowaniu metforminy i symwastatyny w celowaniu w szlak PI3K/Akt/mTOR, który jest regulowany w górę w raku piersi z przerzutami ER-dodatnim po progresji w ramach terapii hormonalnej pierwszego rzutu, oraz że ta niedroga i nieinwazyjna kombinacja toksyczna wykaże synergię z fulwestrantem w leczeniu drugiego rzutu (i kolejnych).