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二甲双胍和辛伐他汀加氟维司群

2017年6月16日 更新者：National University Hospital, Singapore

二甲双胍和辛伐他汀联合氟维司群治疗转移性雌激素受体阳性乳腺癌的单臂 2 期研究

这是一项前瞻性单臂开放标签 2 期研究，联合使用氟维司群、二甲双胍和辛伐他汀治疗绝经后 ER 阳性转移性乳腺癌，主要终点是临床获益率（定义为完全缓解、部分缓解或稳定疾病，等于或超过 24 周）。 假设是在氟维司群中加入二甲双胍和辛伐他汀会将临床受益率从 40%（来自 PALOMA-3 研究的对照组的历史数据）提高到 60%。 在 24 个月的时间内，总共将招募 28 名患者。 符合条件的患者将在第一周期的第 1 天和第 15 天以及随后每个周期（28 天）的第一天通过肌内注射接受 500 mg 氟维司群。 患者将每天两次口服 850 毫克二甲双胍（基于异种移植模型，该模型显示二甲双胍在每天 1500 毫克的最小剂量下具有抗肿瘤作用），每晚口服 20 毫克辛伐他汀（参考研究人员小组的机会窗口研究），在整个周期中每天进行。 作为内置安全性和耐受性设计的一部分，所有患者将接受 7 天的导入期，每天两次口服二甲双胍 850 毫克，每晚口服辛伐他汀 20 毫克。 感兴趣的特殊不良事件包括乳酸性酸中毒、腹泻、腹胀、转氨酶和横纹肌溶解症。 如果没有发生剂量限制性毒性作用 (DLT)，将开始使用氟维司群，并视为第 1 周期的开始。 如果任何患者发生 DLT，将根据方案为受影响的患者修改二甲双胍和辛伐他汀的组合，并进一步监测 7 天。 如果没有发生 DLT，则该组合将被认为对该患者是安全的，之后第 1 周期可以正式开始。

在进入研究时，将抽取血样以确定基线生理参数，包括空腹胰岛素、葡萄糖、血脂和稳态模型评估 2 (HOMA2)。 对于可接近肿瘤部位并愿意为转化研究提供组织的患者，治疗前和治疗后（8 周结束时）将进行活检以进行相关生物标志物研究。 在治疗的前 6 个月内，患者将每 8 周接受一次毒性和疗效评估，此后每 12 周接受一次评估，直至疾病进展、不可接受的毒性或患者退出。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

晚期乳腺癌的内分泌治疗和获得性内分泌耐药：

使用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂 (AI) 等内分泌疗法一线治疗转移性雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌是有效的，但继发性耐药的发展是不可避免的，中位无进展生存期为 9 个月。1 获得性耐药可以是由雌激素受体与其他关键生存和增殖途径之间的分子串扰促成。 特别是，PI3K/Akt/MAP 激酶信号通路随着雌激素剥夺的延长而上调，并且是进行性疾病生物学的一个重要特征。 2

BOLERO-2 研究表明，在非类固醇 AI 治疗失败后，在转移性 ER 阳性乳腺癌中，加入依西美坦的 mTOR 抑制剂依维莫司可改善反应率和无进展生存期。3 协同作用也见于氟维司群和依维莫司联合用于二线治疗的 2 期临床试验。 4 然而，依维莫司的临床经验很差，频繁的不良反应使得与内分泌治疗的组合具有高毒性。 最近，PALOMA-1/3 研究表明，使用 Palbociclib 靶向 CDK4/CDK6/E2F 轴是一种可行的策略，当与一线来曲唑联合使用以及在 AI 失败后与氟维司群联合使用时，临床终点显着改善。 5 ,6 虽然该疗法的耐受性相当好，但 Palbociclib 的价格仍然高得令人望而却步，并且在医疗保健系统无法支付这种新型组合费用的国家中并未广泛使用。

二甲双胍和辛伐他汀作为抗癌剂的潜力：

人们普遍认为，二甲双胍和辛伐他汀这两种常用的治疗糖尿病和血脂异常的药物都具有抗癌特性。 多年的现实经验表明，在标准剂量下，这2种药物可以联合使用，毒性很小。 二甲双胍是一种双胍，可激活 AMPK，从而通过 TSC2 的磷酸化抑制 mTOR，并通过减少胰岛素受体介导的有丝分裂和抑制细胞周期蛋白依赖性激酶来发挥抗增殖作用。 7,8 小鼠异种移植模型的临床前研究表明，在每天至少 1500 毫克的等效剂量下，二甲双胍降低了标准化疗药物的有效剂量，并对肿瘤细胞产生优先作用。 9 对二甲双胍在 ER 阳性乳腺癌细胞系 MCF7 中的研究也表明，它会显着减少蛋白质合成并抑制 mTOR 通路。 10 辛伐他汀是一种亲脂性 HMGCoA 还原酶抑制剂，已被证明可中断异戊二烯化依赖性蛋白（包括 RAS 癌基因家族）的致癌信号传导，并减弱 PI3K 信号传导。 在研究者小组最近的一项机会窗口研究中，研究人员表明，在通常规定的辛伐他汀剂量（20mg）下，短期治疗会导致明显的细胞凋亡和 PI3K/Akt/mTOR 失活和 MAPK/ERK 通路在临床标本和乳腺癌细胞系中都存在。 12

研究人员认为，二甲双胍和辛伐他汀在靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路方面具有未开发的潜力，该通路在一线内分泌治疗进展后的转移性 ER 阳性乳腺癌中上调，而且这种廉价且非毒性组合将在二线（及以上）环境中显示出与氟维司群的协同作用。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

28

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 新加坡
      • Singapore、新加坡、119228
        • 招聘中
        • National University Hospital Singapore

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 99年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

资格标准：

  • 18 岁或以上患有转移性或局部晚期疾病且不适合治愈性治疗的女性
  • 确诊 HR+/HER2- 乳腺癌
  • 任何更年期状态
  • 在先前的辅助治疗后 12 个月内进展或在先前的晚期/转移性内分泌乳腺癌治疗后 1 个月内进展
  • 如果处于绝经前/围绝经期*，使用 LHRH 激动剂至少 28 天。
  • RECIST 1.1 版定义的可测量疾病，或仅骨骼疾病
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) PS 0-2 和至少 12 周的估计预期寿命
  • 足够的器官和骨髓功能，解决先前治疗或外科手术的所有毒性作用
  • 签署知情同意书

  • 绝经前*女性必须在研究登记后 21 天内进行阴性血清妊娠试验

    • 更年期的定义：

      我。年龄 > 60 岁，ii。 年龄 < 60 岁，在没有内分泌治疗或化疗的情况下闭经 > 12 个月 iii. 双侧卵巢切除术

排除标准：

  • 先前使用任何 CDK 抑制剂、氟维司群、依维莫司或抑制 PI3K-mTOR 通路的药物进行治疗
  • 患有有症状的内脏疾病，或已知不受控制或有症状的 CNS 转移的患者
  • 尚未从先前抗癌治疗的毒性中恢复过来的患者。
  • 禁止同时使用其他抗肿瘤疗法，包括细胞毒性化学疗法、激素疗法和免疫疗法。 允许同时使用骨改良剂和促性腺激素释放激素治疗。
  • 随机分组后 2 周内进行大手术或放疗
  • 先前的干细胞或骨髓移植
  • 使用有效的 CYP3A4 抑制剂或诱导剂（表 1）；在研究登记前停止使用这些药物的患者需要 14 天的清除期。
  • 目前正在服用糖尿病药物（例如 二甲双胍、磺脲类药物、胰岛素）或高胆固醇血症（他汀类药物或贝特类药物）
  • 肾功能损害：估计肾小球滤过率 (eGFR) <60 mL/min/1.73 平方米
  • 肝功能损害：天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) ≥ 2.5 x 正常范围上限 (ULN)，或总胆红素 ≥ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者的胆红素可高达 1.5 x ULN）
  • 怀孕。
  • 母乳喂养。
  • 根据研究者的判断，会危及患者安全或危及患者完成研究的能力的严重伴随疾病。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：二甲双胍/辛伐他汀/氟维司群

7天导入期：

  1. 二甲双胍：每天两次 850 毫克（一片）
  2. 辛伐他汀：20mg（一片）每晚一次

一旦医生认为患者对辛伐他汀和二甲双胍的耐受性良好，患者将接受标准剂量的氟维司群：

  1. 第 1 周期：第 1 天和第 15 天 500 毫克（分两次注射，每个臀部注射 1 次）。 每个周期包括从第 1 天开始的连续 28 天。
  2. 第 2 周期及以后：每个 28 天周期的第 1 天 500 毫克。
药品：二甲双胍/辛伐他汀/氟维司群

7 天 导入期： 二甲双胍：850 毫克（一片），每天两次 辛伐他汀：20 毫克（一片），每晚一次

一旦医生认为患者对辛伐他汀和二甲双胍的耐受性良好，患者将接受标准剂量的氟维司群：

第 1 周期：第 1 天和第 15 天 500 毫克（分两次注射，每个臀部注射 1 次）。 每个周期包括从第 1 天开始的连续 28 天。

第 2 周期及以后：每个 28 天周期的第 1 天 500 毫克。

8 周时进行肿瘤活检。 前 6 个月每 8 周一次，之后每 12 周一次：

性能状态评估 病史和体格检查 临床肿瘤测量 治疗相关副作用的回顾 为研究目的而采血和常规血液检查 常规扫描

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
临床受益率 (CBR)
大体时间：将在研究药物治疗 24 周时评估临床受益率。时间框架将通过学习完成，平均 2 年。
在患有可测量疾病的患者中达到 CR、PR 和 SD 的百分比，或在患有不可测量疾病的患者中达到疾病进展至少 24 周的百分比。
将在研究药物治疗 24 周时评估临床受益率。时间框架将通过学习完成，平均 2 年。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
客观缓解率 (ORR)
大体时间：客观缓解率将从随机化之日到首次记录的进展之日或任何原因导致的死亡之日（以先到者为准）评估，直至研究完成，平均历时 2 年。
CR 或 PR 的最佳总体反应。
客观缓解率将从随机化之日到首次记录的进展之日或任何原因导致的死亡之日（以先到者为准）评估，直至研究完成，平均历时 2 年。
无进展生存期 (PFS)
大体时间：无进展生存期的评估时间为随机化日期至首次记录的进展日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估至研究完成，平均时长为 2 年。
从研究登记之日到记录的疾病进展或因任何原因死亡的第一个日期的时间，以先发生者为准。
无进展生存期的评估时间为随机化日期至首次记录的进展日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估至研究完成，平均时长为 2 年。
存在毒性
大体时间：毒性的存在将通过研究完成进行监测，平均 2 年。
根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v4.0 的定义。
毒性的存在将通过研究完成进行监测，平均 2 年。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National University Hospital, Singapore

调查人员

  • 首席研究员：Samuel Ow、National University Hospital, Singapore

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年1月20日

初级完成 (预期的)

2019年1月20日

研究完成 (预期的)

2019年1月20日

研究注册日期

首次提交

2017年2月6日

首先提交符合 QC 标准的

2017年6月16日

首次发布 (实际的)

2017年6月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年6月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年6月16日

最后验证

2017年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • BR03/10/16
  • 2016/01178 (其他标识符：NHG DSRB)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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