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フルベストラントに加えてメトホルミンとシンバスタチン

2017年6月16日 更新者：National University Hospital, Singapore

転移性エストロゲン受容体陽性乳癌におけるフルベストラントに加えてメトホルミンおよびシンバスタチンの単群第 2 相試験

これは、閉経後の ER 陽性転移性乳癌におけるフルベストラント、メトホルミン、およびシンバスタチンの組み合わせを利用した前向き単群非盲検第 2 相試験であり、主要評価項目は臨床的利益率 (完全奏効、部分奏効、または安定と定義) です。病気、24週間以上）。 仮説は、メトホルミンとシンバスタチンをフルベストラントに追加すると、臨床的利益率が 40% (PALOMA-3 研究の対照群からの履歴データ) から 60% に改善されるというものです。 24か月間で合計28人の患者が登録されます。 適格な患者は、サイクル 1 の 1 日目と 15 日目に筋肉内注射によって 500 mg のフルベストラントを投与され、その後の各サイクルの 1 日目 (28 日) に投与されます。 患者には、850mgの経口メトホルミンを1日2回（メトホルミンが1日1500mgの最小用量で抗腫瘍効果があることを示した異種移植モデルに基づく）、毎晩20mgの経口シンバスタチンを投与しますウィンドウオブオポチュニティ研究)、サイクルを通して毎日。 組み込みの安全性と忍容性設計の一環として、すべての患者は 7 日間の導入期間を持ち、そこで 850mg の経口メトホルミンを 1 日 2 回、20mg の経口シンバスタチンを毎晩受け取ります。 関心のある特別な有害事象には、乳酸アシドーシス、下痢、膨満感、トランスアミノ炎、および横紋筋融解症が含まれます。 用量制限毒性効果 (DLT) が発生しない場合、フルベストラントが開始され、サイクル 1 の開始と見なされます。 いずれかの患者で DLT が発生した場合、メトホルミンとシンバスタチンの組み合わせは、プロトコルに従って影響を受けた患者に合わせて変更され、さらに 7 日間さらに監視されます。 この組み合わせは、DLT が発生しなければ、その患者にとって安全であると見なされ、その後、サイクル 1 が正式に開始されます。

試験開始時に、血液サンプルを採取して、空腹時インスリン、グルコース、脂質、ホメオスタシス モデル アセスメント 2 (HOMA2) などのベースラインの生理学的パラメーターを確立します。 アクセス可能な腫瘍部位があり、トランスレーショナル研究のために組織を提供する意思がある患者では、治療前および治療後 (8 週間の終わり) に、相関バイオマーカー研究のために生検が行われます。 患者は、治療の最初の6か月間、毒性および有効性評価について8週間ごとに評価され、その後、疾患の進行、許容できない毒性、または患者の撤退まで12週間ごとに評価されます。

調査の概要

状態

わからない

条件

介入・治療

詳細な説明

進行乳癌における内分泌療法と獲得内分泌抵抗性：

タモキシフェンやアロマターゼ阻害剤 (AI) などの内分泌療法による転移性エストロゲン受容体 (ER) 陽性乳癌の第一選択治療は有効ですが、無増悪生存期間の中央値が 9 か月であるため、二次耐性の発生は避けられません。エストロゲン受容体と他の重要な生存および増殖経路との間の分子クロストークが原因です。 特に、PI3K/Akt/MAP キナーゼ シグナル伝達経路は、長期にわたるエストロゲン欠乏によってアップレギュレートされ、進行性疾患生物学の重要な特徴です.2

BOLERO-2 研究では、非ステロイド性 AI で失敗した転移性 ER 陽性乳癌において、エクセメスタンに対する mTOR 阻害剤であるエベロリムスを追加することで、奏効率と無増悪生存期間の改善が示されました。フルベストラントとエベロリムスを併用した第2相臨床試験4。 しかし、エベロリムスの臨床経験は乏しく、頻繁な副作用により内分泌療法との併用は非常に毒性が強い. 最近では、PALOMA-1/3 研究で、パルボシクリブで CDK4/CDK6/E2F 軸を標的とすることが実現可能な戦略であり、一次治療でレトロゾールと組み合わせ、AI 失敗後にフルベストラントと組み合わせると、臨床エンドポイントが著しく改善されることが示されました.5 ,6 この治療法はかなり忍容性が高いものでしたが、パルボシクリブは法外に高価なままであり、医療制度がこの新しい組み合わせの費用をカバーしていない国では広く使用されていません.

抗がん剤としてのメトホルミンとシンバスタチンの可能性:

メトホルミンとシンバスタチンは、どちらも糖尿病と脂質異常症で一般的に使用される薬であり、抗がん特性があることが広く認識されています. 現実世界での長年の経験から、標準的な用量では、これら 2 つの薬剤を組み合わせて使用​​してもほとんど毒性がないことが示されています。 ビグアニドであるメトホルミンは、AMPK の活性化をもたらし、その結果、TSC2 のリン酸化を通じて mTOR を阻害するだけでなく、インスリン受容体を介した有糸分裂誘発の減少とサイクリン依存性キナーゼの阻害による抗増殖効果ももたらします.7,8 マウス異種移植モデルでの前臨床研究では、1 日あたり少なくとも 1500 mg の同等用量で、メトホルミンが標準的な化学療法剤の有効用量を減らし、腫瘍細胞に優先的な効果をもたらすことが示されました.9 ER 陽性乳癌細胞株である MCF7 におけるメトホルミンの研究では、タンパク質合成の大幅な減少と mTOR 経路の阻害も示されました.10 親油性 HMGCoA レダクターゼ阻害剤であるシンバスタチンは、RAS 癌遺伝子ファミリーを含むプレニル化依存性タンパク質による発癌性シグナル伝達を遮断し、PI3K シグナル伝達を弱めることが示されています。 治験責任医師グループによる最近の機会を利用した研究で、治験責任医師は、通常の処方用量のシンバスタチン (20mg) で、短期間の治療で明らかなアポトーシスと PI3K/Akt/mTOR の非活性化が起こることを示しました。臨床検体と乳癌細胞株の両方におけるMAPK / ERK経路.12

研究者らは、第一選択の内分泌療法で進行した転移性 ER 陽性乳癌でアップレギュレートされる PI3K/Akt/mTOR 経路を標的とするメトホルミンとシンバスタチンの使用には、未開発の可能性があると考えています。有毒な組み合わせは、フルベストラントとの相乗効果をセカンドライン (およびそれ以降) の設定で示します。

研究の種類

介入

入学 (予想される)

28

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • シンガポール
      • Singapore、シンガポール、119228
        • 募集
        • National University Hospital Singapore

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～99年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

適格基準：

  • -18歳以上の女性で、転移性または局所進行性疾患があり、根治的治療を受けられない
  • -HR + / HER2-乳がんの確定診断
  • あらゆる閉経状態
  • -以前のアジュバントから12か月以内に進行したか、以前の進行/転移性内分泌乳がん治療から1か月以内に進行した
  • 閉経前/閉経前後*の場合、少なくとも 28 日間 LHRH アゴニストを使用。
  • -RECISTバージョン1.1で定義された測定可能な疾患、または骨のみの疾患
  • -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-2 および推定余命は少なくとも 12 週間
  • 適切な臓器および骨髄機能、以前の治療または外科的処置のすべての毒性効果の解消
  • 署名済みのインフォームド コンセント

  • -閉経前*の女性は、研究登録から21日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません

    • 閉経の定義:

      私。年齢 > 60 歳、ii. 年齢が60歳未満で、内分泌療法または化学療法の非存在下で12か月以上の無月経がある iii. 両側卵巣摘出術

除外基準:

  • -CDK阻害剤、フルベストラント、エベロリムス、またはPI3K-mTOR経路を阻害する薬剤による以前の治療
  • -症候性の内臓疾患、または既知の制御不能または症候性のCNS転移を有する患者
  • 以前の抗がん療法の毒性からまだ回復していない患者。
  • 細胞傷害性化学療法、ホルモン療法、免疫療法を含む他の抗腫瘍療法の同時投与は禁止されています。 併用骨修飾剤およびゴナドトロピン放出ホルモン療法は許可されています。
  • -無作為化から2週間以内の大手術または放射線療法
  • -以前の幹細胞または骨髄移植
  • 強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤の使用 (表 1)。研究登録前にこれらの薬剤を中止する患者には、14 日間のウォッシュアウト期間が必要です。
  • 現在、糖尿病の薬を服用しています（例： メトホルミン、スルホニル尿素、インスリン) または高コレステロール血症 (スタチンまたはフィブラート)
  • 腎機能障害: 推定糸球体濾過率 (eGFR) <60 mL/分/1.73 m2
  • -肝障害：アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）≧2.5 x 正常範囲の上限（ULN）、または 総ビリルビン≧1.5 x ULN（ギルバート症候群の被験者は最大1.5 x ULNのビリルビンを持つことができます）
  • 妊娠。
  • 母乳育児。
  • -治験責任医師の裁量により、患者の安全を損なう、または患者の研究を完了する能力を損なう重大な付随障害。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：メトホルミン/シンバスタチン/フルベストラント

7日間の引き込み期間:

  1. メトホルミン：850mg（1錠）1日2回
  2. シンバスタチン：20mg（1錠）を毎晩1回

医師が、患者がシンバスタチンとメトホルミンによく耐えたと判断したら、患者は標準用量でフルベストラントを受け取ります。

  1. サイクル 1: 1 日目と 15 日目に 500mg (各臀部に 1 つずつ、2 回の注射の形で)。 各サイクルは、1 日目から始まる連続する 28 日間で構成されます。
  2. サイクル 2 以降: 各 28 日サイクルの 1 日目に 500mg。
薬：メトホルミン/シンバスタチン/フルベストラント

7日間 導入期間：メトホルミン：850mg（1錠）1日2回 シンバスタチン：20mg（1錠）毎晩1回

医師が、患者がシンバスタチンとメトホルミンによく耐えたと判断したら、患者は標準用量でフルベストラントを受け取ります。

サイクル 1: 1 日目と 15 日目に 500mg (各臀部に 1 つずつ、2 回の注射の形で)。 各サイクルは、1 日目から始まる連続する 28 日間で構成されます。

サイクル 2 以降: 各 28 日サイクルの 1 日目に 500mg。

8週間での腫瘍生検。 最初の 6 か月間は 8 週間ごと、その後は 12 週間ごと:

パフォーマンスステータスの評価 病歴と身体検査 臨床腫瘍測定 治療に関連する副作用のレビュー 研究目的の採血と定期的な血液検査 定期的なスキャン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
臨床利益率 (CBR)
時間枠：臨床的利益率は、治験薬による治療の24週間で評価されます。時間枠は、平均2年で、研究の完了までになります。
測定可能な疾患を有する患者で CR、PR、および SD を達成するか、または測定不可能な疾患を有する患者で疾患の進行がなく、少なくとも 24 週間持続するパーセンテージ。
臨床的利益率は、治験薬による治療の24週間で評価されます。時間枠は、平均2年で、研究の完了までになります。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
客観的奏効率 (ORR)
時間枠：客観的奏効率は、無作為化の日から最初に文書化された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方まで、研究の完了を通じて評価され、平均2年で評価されます。
CR または PR の最良の全体的な応答。
客観的奏効率は、無作為化の日から最初に文書化された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方まで、研究の完了を通じて評価され、平均2年で評価されます。
無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：無増悪生存期間は、無作為化の日から、最初に文書化された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方まで評価され、試験完了まで平均2年で評価されます。
研究登録日から、病気の進行または何らかの原因による死亡が最初に記録された日までの時間。
無増悪生存期間は、無作為化の日から、最初に文書化された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方まで評価され、試験完了まで平均2年で評価されます。
毒性の存在
時間枠：毒性の存在は、平均2年で研究が完了するまで監視されます。
米国国立がん研究所有害事象共通用語基準 (NCI CTCAE) v4.0 で定義されているとおり。
毒性の存在は、平均2年で研究が完了するまで監視されます。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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National University Hospital, Singapore

捜査官

  • 主任研究者：Samuel Ow、National University Hospital, Singapore

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年1月20日

一次修了 (予想される)

2019年1月20日

研究の完了 (予想される)

2019年1月20日

試験登録日

最初に提出

2017年2月6日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年6月16日

最初の投稿 (実際)

2017年6月20日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2017年6月20日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2017年6月16日

最終確認日

2017年1月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • BR03/10/16
  • 2016/01178 (その他の識別子：NHG DSRB)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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