Metformina e Simvastatina in aggiunta a Fulvestrant

Terapia endocrina e resistenza endocrina acquisita nel carcinoma mammario avanzato:

Il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico con recettore per gli estrogeni (ER) positivo con terapia endocrina come tamoxifene o inibitori dell'aromatasi (AI) è efficace, ma lo sviluppo di resistenza secondaria è inevitabile con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 9 mesi.1 La resistenza acquisita può essere contribuito dal cross-talk molecolare tra i recettori degli estrogeni e altri percorsi chiave di sopravvivenza e proliferazione. In particolare, la via di segnalazione della chinasi PI3K/Akt/MAP è sovraregolata con privazione prolungata di estrogeni ed è una caratteristica importante della biologia della malattia progressiva.2

Lo studio BOLERO-2 ha mostrato un miglioramento dei tassi di risposta e della sopravvivenza libera da progressione con l'aggiunta di Everolimus, un inibitore di mTOR, a Exemestane nel carcinoma mammario metastatico ER-positivo dopo il fallimento di un AI non steroideo.3 La sinergia è stata osservata anche in un Sperimentazione clinica di fase 2 con la combinazione di Fulvestrant ed Everolimus nel setting di seconda linea.4 Tuttavia, l'esperienza clinica con Everolimus è stata scarsa, con frequenti effetti avversi che hanno reso la combinazione con la terapia endocrina altamente tossica. Più recentemente, gli studi PALOMA-1/3 hanno dimostrato che il targeting dell'asse CDK4/CDK6/E2F con Palbociclib è una strategia fattibile con marcati miglioramenti negli endpoint clinici quando combinato con Letrozolo in prima linea e Fulvestrant dopo il fallimento dell'AI.5 ,6 Sebbene la terapia sia stata ragionevolmente ben tollerata, Palbociclib rimane proibitivamente costoso e non è ampiamente utilizzato nei paesi in cui i sistemi sanitari non coprono il costo di questa nuova combinazione.

Potenziale di metformina e simvastatina come agenti antitumorali:

È stato ampiamente riconosciuto che metformina e simvastatina, entrambi farmaci comunemente usati nel diabete mellito e nella dislipidemia, hanno proprietà antitumorali. Anni di esperienza nel mondo reale hanno dimostrato che a dosi standard, questi 2 farmaci possono essere usati in combinazione con piccole tossicità. La metformina, una biguanide, provoca l'attivazione di AMPK che di conseguenza inibisce mTOR attraverso la fosforilazione di TSC2, nonché effetti anti-proliferativi attraverso la riduzione della mitogenesi mediata dal recettore dell'insulina e l'inibizione delle chinasi dipendenti dalla ciclina.7,8 Studi preclinici su modelli murini di xenotrapianto hanno mostrato che a una dose equivalente di almeno 1500 mg al giorno, la metformina ha ridotto il dosaggio efficace degli agenti chemioterapici standard e ha avuto effetti preferenziali sulle cellule tumorali.9 Gli studi sulla metformina in MCF7, una linea cellulare di carcinoma mammario ER-positivo, hanno anche dimostrato che ha comportato una significativa riduzione della sintesi proteica e l'inibizione della via mTOR.10 È stato dimostrato che la simvastatina, un inibitore lipofilo della HMGCoA reduttasi, interrompe la segnalazione oncogenica da parte di proteine ​​dipendenti dalla prenilazione, inclusa la famiglia di oncogeni RAS, e attenua la segnalazione PI3K. In un recente studio finestra di opportunità condotto dal gruppo degli investigatori, i ricercatori hanno dimostrato che alla dose abituale prescritta di simvastatina (20 mg), un breve ciclo di terapia ha provocato un'evidente apoptosi e disattivazione del PI3K/Akt/mTOR e percorsi MAPK/ERK sia nei campioni clinici che nelle linee cellulari di carcinoma mammario.12

I ricercatori ritengono che esista un potenziale non sfruttato nell'uso di metformina e simvastatina nel prendere di mira il percorso PI3K/Akt/mTOR che è sovraregolato nel carcinoma mammario metastatico ER-positivo dopo la progressione della terapia endocrina di prima linea e che questo metodo economico e non combinazione tossica mostrerà sinergia con Fulvestrant nell'impostazione di seconda linea (e oltre).