Metformin und Simvastatin zusätzlich zu Fulvestrant

Endokrine Therapie und erworbene endokrine Resistenz bei fortgeschrittenem Brustkrebs:

Die Erstlinienbehandlung von metastasiertem Östrogenrezeptor (ER)-positivem Brustkrebs mit endokriner Therapie wie Tamoxifen oder Aromatasehemmern (AI) ist wirksam, aber die Entwicklung einer sekundären Resistenz ist unvermeidlich mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 9 Monaten.1 Erworbene Resistenz kann sein beigetragen durch molekulares Übersprechen zwischen Östrogenrezeptoren und anderen wichtigen Überlebens- und Proliferationswegen. Insbesondere der PI3K/Akt/MAP-Kinase-Signalweg wird bei anhaltendem Östrogenmangel hochreguliert und ist ein wichtiges Merkmal der progressiven Krankheitsbiologie.2

Die BOLERO-2-Studie zeigte eine Verbesserung der Ansprechraten und des progressionsfreien Überlebens durch die Zugabe von Everolimus, einem mTOR-Hemmer zu Exemestan, bei metastasiertem ER-positivem Brustkrebs nach Versagen einer nicht-steroidalen AI.3 Synergie wurde auch in a beobachtet Klinische Phase-2-Studie mit der Kombination von Fulvestrant und Everolimus in der Zweitlinieneinstellung.4 Die klinische Erfahrung mit Everolimus war jedoch gering, da häufige Nebenwirkungen die Kombination mit einer endokrinen Therapie hochgradig toxisch machen. In jüngerer Zeit haben die PALOMA-1/3-Studien gezeigt, dass die Ausrichtung auf die CDK4/CDK6/E2F-Achse mit Palbociclib eine praktikable Strategie mit deutlichen Verbesserungen der klinischen Endpunkte in Kombination mit Letrozol in der ersten Linie und Fulvestrant nach AI-Versagen ist.5 ,6 Obwohl die Therapie recht gut vertragen wurde, bleibt Palbociclib unerschwinglich teuer und wird in Ländern, in denen die Gesundheitssysteme die Kosten dieser neuartigen Kombination nicht übernehmen, nicht weit verbreitet.

Potenzial von Metformin und Simvastatin als Antikrebsmittel:

Es ist allgemein anerkannt, dass Metformin und Simvastatin, beides häufig verwendete Medikamente bei Diabetes mellitus und Dyslipidämie, krebshemmende Eigenschaften haben. Jahrelange Erfahrung in der realen Welt hat gezeigt, dass diese beiden Medikamente bei Standarddosen in Kombination mit geringen Toxizitäten verwendet werden können. Metformin, ein Biguanid, führt zur Aktivierung von AMPK, das folglich mTOR durch Phosphorylierung von TSC2 hemmt, sowie zu antiproliferativen Wirkungen durch Verringerung der Insulinrezeptor-vermittelten Mitogenese und Hemmung von Cyclin-abhängigen Kinasen.7,8 Präklinische Studien in Maus-Xenotransplantatmodellen zeigten, dass Metformin bei einer äquivalenten Dosis von mindestens 1500 mg pro Tag die wirksame Dosis von Standard-Chemotherapeutika verringerte und bevorzugte Wirkungen auf Tumorzellen hatte.9 Studien mit Metformin in MCF7, einer ER-positiven Brustkrebszelllinie, zeigten auch, dass es zu einer signifikanten Verringerung der Proteinsynthese sowie zu einer Hemmung des mTOR-Signalwegs führte.10 Es wurde gezeigt, dass Simvastatin, ein lipophiler HMGCoA-Reduktase-Inhibitor, die onkogene Signalübertragung durch prenylierungsabhängige Proteine, einschließlich der RAS-Onkogenfamilie, unterbricht und die PI3K-Signalübertragung abschwächt. In einer kürzlich durchgeführten Window-of-Opportunity-Studie der Forschergruppe zeigten die Forscher, dass bei der üblichen vorgeschriebenen Dosis von Simvastatin (20 mg) eine kurze Therapie zu einer offensichtlichen Apoptose und Deaktivierung von PI3K/Akt/mTOR führte und MAPK/ERK-Wege sowohl in klinischen Proben als auch in Brustkrebszelllinien.12

Die Forscher sind der Ansicht, dass die Verwendung von Metformin und Simvastatin ein ungenutztes Potenzial zur Behandlung des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs bietet, der bei metastasiertem ER-positivem Brustkrebs nach Progression unter einer endokrinen Erstlinientherapie hochreguliert ist, und dass diese kostengünstige und nicht Die toxische Kombination zeigt Synergien mit Fulvestrant in der Zweitlinientherapie (und darüber hinaus).