풀베스트란트 외에 메트포르민 및 심바스타틴

진행성 유방암에서 내분비 요법과 후천적 내분비 저항성:

타목시펜 또는 아로마타제 억제제(AI)와 같은 내분비 요법으로 전이성 에스트로겐 수용체(ER) 양성 유방암의 1차 치료는 효과적이지만 9개월의 무진행 생존 중앙값으로 2차 내성 발생이 불가피합니다.1 후천성 내성은 에스트로겐 수용체와 다른 주요 생존 및 증식 경로 사이의 분자 혼선에 의해 기여합니다. 특히, PI3K/Akt/MAP 키나아제 신호 전달 경로는 에스트로겐 결핍이 지속되면 상향 조절되며 진행성 질병 생물학의 중요한 특징입니다.2

BOLERO-2 연구는 비스테로이드성 AI에 실패한 후 전이성 ER 양성 유방암에서 Exemestane에 mTOR 억제제인 ​​Everolimus를 추가하여 반응률과 무진행 생존 기간이 개선되었음을 보여주었습니다. 풀베스트란트와 에베로리무스를 병용한 2상 임상 2차 치료.4 그러나 Everolimus에 대한 임상 경험은 빈약했으며 빈번한 부작용으로 인해 내분비 요법과 병용하면 독성이 강합니다. 더 최근에는 PALOMA-1/3 연구에서 Palbociclib로 CDK4/CDK6/E2F 축을 표적으로 삼는 것이 첫 번째 라인에서 Letrozole 및 AI 실패 후 Fulvestrant와 병용할 때 임상 종점에서 현저한 개선을 보이는 실행 가능한 전략임을 보여주었습니다.5 ,6 치료가 합리적으로 내약성이 좋았지만 Palbociclib은 여전히 ​​엄청나게 비싸고 의료 시스템이 이 새로운 조합의 비용을 충당하지 못하는 국가에서는 널리 사용되지 않습니다.

항암제로서 메트포르민과 심바스타틴의 잠재력:

당뇨병과 이상지질혈증에 일반적으로 사용되는 약물인 메트포르민과 심바스타틴이 항암 특성을 가지고 있다는 것은 널리 알려져 있습니다. 실제 세계에서 수년간의 경험에 따르면 표준 용량에서 이 두 가지 약물을 독성이 거의 없이 함께 사용할 수 있습니다. 비구아나이드인 메트포르민은 결과적으로 TSC2의 인산화를 통해 mTOR를 억제하는 AMPK를 활성화하고, 인슐린 수용체 매개 유사분열 감소 및 사이클린 의존성 키나아제 억제를 통해 항증식 효과를 나타냅니다.7,8 마우스 이종 이식 모델에 대한 전임상 연구에서 메트포르민이 하루에 최소 1500mg의 등가 용량에서 표준 화학요법제의 유효 용량을 줄이고 종양 세포에 우선적인 효과가 있음을 보여주었습니다.9 ER-양성 유방암 세포주인 MCF7에서 메트포르민에 대한 연구에서도 메트포르민이 mTOR 경로를 억제할 뿐만 아니라 단백질 합성을 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다.10 친유성 HMGCoA 환원효소 억제제인 ​​심바스타틴은 RAS 발암유전자 계열을 포함한 프레닐화 의존성 단백질에 의한 발암 신호를 방해하고 PI3K 신호를 약화시키는 것으로 나타났습니다. 조사관 그룹의 최근 기회 창 연구에서 조사관은 일반적으로 처방된 심바스타틴(20mg) 용량에서 짧은 치료 과정이 PI3K/Akt/mTOR의 명백한 세포사멸 및 비활성화를 초래하는 것으로 나타났습니다. 임상 검체와 유방암 세포주 모두에서 MAPK/ERK 경로.12

연구자들은 1차 내분비 요법으로 진행된 후 전이성 ER 양성 유방암에서 상향 조절되는 PI3K/Akt/mTOR 경로를 표적으로 삼는 데 메트포르민과 심바스타틴의 사용에 미개척 잠재력이 있다고 믿으며, 이 저렴하고 비- 독성 조합은 두 번째 라인(및 그 이상) 설정에서 Fulvestrant와 시너지 효과를 나타냅니다.