Metformiini ja simvastatiini fulvestrantin lisäksi

Endokriininen hoito ja hankittu endokriininen resistenssi edenneessä rintasyövässä:

Etastasoituneen estrogeenireseptori (ER) positiivisen rintasyövän ensilinjan hoito endokriinisillä hoidoilla, kuten tamoksifeenilla tai aromataasinestäjillä (AI), on tehokasta, mutta sekundaarisen resistenssin kehittyminen on väistämätöntä, kun etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani on 9 kuukautta.1 Hankittu resistenssi voi olla estrogeenireseptorien ja muiden keskeisten selviytymis- ja lisääntymisreittien välisen molekyylisen ristiinpuhumisen myötä. Erityisesti PI3K/Akt/MAP-kinaasin signalointireittiä säätelee pitkittynyt estrogeenin puute, ja se on tärkeä piirre etenevän sairauden biologiassa.2

BOLERO-2-tutkimus osoitti vasteen paranemisen ja etenemisvapaan eloonjäämisen parantuneen, kun Everolimuusia, mTOR-inhibiittoria, lisättiin eksemestaaniin metastasoituneen ER-positiivisen rintasyövän hoidossa ei-steroidisen AI:n epäonnistumisen jälkeen.3 Synergiaa havaittiin myös Vaiheen 2 kliininen tutkimus fulvestrantin ja everolimuusin yhdistelmällä toisessa linjassa.4 Kliiniset kokemukset everolimuusista ovat kuitenkin olleet heikkoja, ja toistuvien haittavaikutusten vuoksi yhdistelmä hormonaalisen hoidon kanssa on erittäin myrkyllistä. Äskettäin PALOMA-1/3-tutkimukset ovat osoittaneet, että CDK4/CDK6/E2F-akselin kohdistaminen Palbociclibillä on toteuttamiskelpoinen strategia, joka parantaa kliinisiä päätepisteitä, kun se yhdistetään letrotsoliin ensimmäisellä rivillä ja fulvestrantin kanssa tekoälyn epäonnistumisen jälkeen.5 ,6 Vaikka hoito oli kohtuullisen hyvin siedetty, Palbociclib on edelleen kohtuuttoman kallis, eikä sitä käytetä laajasti maissa, joissa terveydenhuoltojärjestelmät eivät kata tämän uuden yhdistelmän kustannuksia.

Metformiinin ja simvastatiinin mahdollisuudet syövän vastaisina aineina:

On laajalti tunnustettu, että metformiinilla ja simvastatiinilla, molemmilla yleisesti käytetyillä lääkkeillä diabetes mellituksessa ja dyslipidemiassa, on syöpää estäviä ominaisuuksia. Vuosien kokemus todellisesta maailmasta on osoittanut, että näitä kahta lääkettä voidaan käyttää vakioannoksilla yhdessä vähäisellä toksisuudella. Metformiini, biguanidi, johtaa AMPK:n aktivoitumiseen, mikä estää mTOR:ta TSC2:n fosforylaatiolla, sekä antiproliferatiivisia vaikutuksia vähentämällä insuliinireseptorivälitteistä mitogeneesiä ja inhiboimalla sykliiniriippuvaisia ​​kinaaseja.7,8 Prekliiniset tutkimukset hiiren ksenograftimalleilla osoittivat, että metformiini alensi tavanomaisten kemoterapeuttisten aineiden tehokasta annosta vähintään 1500 mg:n vastaavalla vuorokausiannoksella ja sillä oli suosivia vaikutuksia kasvainsoluihin.9 Metformiinitutkimukset MCF7:ssä, ER-positiivisessa rintasyöpäsolulinjassa, osoittivat myös, että se johti merkittävään proteiinisynteesin vähenemiseen sekä mTOR-reitin estämiseen.10 Simvastatiinin, lipofiilisen HMGCoA-reduktaasi-inhibiittorin, on osoitettu katkaisevan prenylaatiosta riippuvaisten proteiinien, mukaan lukien RAS-onkogeeniperheen, onkogeenisen signaloinnin ja heikentävän PI3K-signalointia. Äskettäisessä tutkijoiden ryhmän tekemässä mahdollisuuksien ikkunan tutkimuksessa tutkijat osoittivat, että tavanomaisella määrätyllä simvastatiinin annoksella (20 mg) lyhyt hoitojakso johti ilmeiseen apoptoosiin ja PI3K/Akt/mTOR:n deaktivoitumiseen. ja MAPK/ERK-reitit sekä kliinisissä näytteissä että rintasyöpäsolulinjoissa.12

Tutkijat uskovat, että metformiinin ja simvastatiinin käytössä on käyttämätöntä potentiaalia kohdentaa PI3K/Akt/mTOR-reittiä, joka on lisääntynyt metastasoituneen ER-positiivisen rintasyövän etenemisen jälkeen ensilinjan endokriinisen hoidon aikana, ja että tämä edullinen ja ei- myrkyllinen yhdistelmä osoittaa synergiaa fulvestrantin kanssa toisen linjan (ja sen jälkeen).