Метформин и симвастатин в дополнение к фулвестранту

Эндокринная терапия и приобретенная эндокринная резистентность при распространенном раке молочной железы:

Лечение первой линии метастатического рецептора эстрогена (ER) положительного рака молочной железы эндокринной терапией, такой как тамоксифен или ингибиторы ароматазы (AI), является эффективным, но развитие вторичной резистентности неизбежно при медиане выживаемости без прогрессирования 9 месяцев.1 Приобретенная резистентность может быть вклад вносят молекулярные перекрестные помехи между рецепторами эстрогена и другими ключевыми путями выживания и пролиферации. В частности, сигнальный путь киназы PI3K/Akt/MAP активируется при длительной депривации эстрогена и является важной особенностью биологии прогрессирующего заболевания.2

Исследование BOLERO-2 показало улучшение показателей ответа и выживаемости без прогрессирования при добавлении эверолимуса, ингибитора mTOR, к экземестану при метастатическом ER-положительном раке молочной железы после неудачи нестероидного ИИ. Синергизм также наблюдался в Клинические испытания фазы 2 с комбинацией фулвестранта и эверолимуса в условиях второй линии.4 Тем не менее, клинический опыт применения эверолимуса был недостаточным, а частые побочные эффекты делали его комбинацию с эндокринной терапией высокотоксичной. Совсем недавно исследования PALOMA-1/3 показали, что нацеливание на ось CDK4/CDK6/E2F с помощью палбоциклиба является осуществимой стратегией с заметным улучшением клинических конечных точек при сочетании с летрозолом в первой линии и фулвестрантом после неудачи ИИ.5 ,6 В то время как терапия была достаточно хорошо переносимой, палбоциклиб остается непомерно дорогим и не используется широко в странах, где системы здравоохранения не покрывают стоимость этой новой комбинации.

Потенциал метформина и симвастатина как противораковых средств:

Общепризнанно, что метформин и симвастатин, широко используемые при сахарном диабете и дислипидемии, обладают противораковыми свойствами. Многолетний опыт в реальном мире показал, что в стандартных дозах эти 2 препарата можно использовать в сочетании с небольшой токсичностью. Метформин, бигуанид, приводит к активации AMPK, которая, следовательно, ингибирует mTOR за счет фосфорилирования TSC2, а также к антипролиферативным эффектам за счет снижения митогенеза, опосредованного рецептором инсулина, и ингибирования циклинзависимых киназ.7,8 Доклинические исследования на моделях ксенотрансплантата у мышей показали, что при эквивалентной дозе не менее 1500 мг в день метформин снижает эффективную дозу стандартных химиотерапевтических средств и оказывает преимущественное воздействие на опухолевые клетки.9 Исследования метформина в MCF7, ER-положительной клеточной линии рака молочной железы, также показали, что он приводит к значительному снижению синтеза белка, а также к ингибированию пути mTOR.10 Было показано, что симвастатин, липофильный ингибитор HMGCoA-редуктазы, прерывает онкогенную передачу сигналов зависимыми от пренилирования белками, включая семейство онкогенов RAS, и ослабляет передачу сигналов PI3K. В недавнем исследовании окна возможностей, проведенном группой исследователей, исследователи показали, что при обычной назначенной дозе симвастатина (20 мг) короткий курс терапии приводит к явному апоптозу и дезактивации PI3K/Akt/mTOR. и пути MAPK/ERK как в клинических образцах, так и в клеточных линиях рака молочной железы.12

Исследователи полагают, что существует неиспользованный потенциал в использовании метформина и симвастатина для нацеливания на путь PI3K/Akt/mTOR, который активируется при метастатическом ER-положительном раке молочной железы после прогрессирования эндокринной терапии первой линии, и что это недорогое и неэффективное средство. токсическая комбинация будет демонстрировать синергизм с фулвестрантом в качестве препаратов второй линии (и более поздних).