Metformin og Simvastatin i tillæg til Fulvestrant

Endokrin terapi og erhvervet endokrin resistens ved fremskreden brystkræft:

Førstelinjebehandling af metastatisk østrogenreceptor (ER) positiv brystkræft med endokrin behandling såsom Tamoxifen eller aromatasehæmmere (AI) er effektiv, men udvikling af sekundær resistens er uundgåelig med median progressionsfri overlevelse på 9 måneder.1 Erhvervet resistens kan være bidraget af molekylær krydstale mellem østrogenreceptorer og andre vigtige overlevelses- og proliferative veje. Især er PI3K/Akt/MAP kinase signalvejen opreguleret med langvarig østrogenmangel og er et vigtigt træk ved progressiv sygdomsbiologi.2

BOLERO-2-studiet viste en forbedring i responsrater og progressionsfri overlevelse med tilsætning af Everolimus, en mTOR-hæmmer til Exemestane ved metastatisk ER-positiv brystkræft efter svigt på en ikke-steroid AI.3 Synergi blev også set i en Fase 2 klinisk forsøg med kombinationen af ​​Fulvestrant og Everolimus i anden linje.4 Den kliniske erfaring med Everolimus har imidlertid været ringe, med hyppige bivirkninger, der gør kombinationen med endokrin behandling meget giftig. For nylig har PALOMA-1/3-undersøgelserne vist, at målretning af CDK4/CDK6/E2F-aksen med Palbociclib er en mulig strategi med markante forbedringer i kliniske endepunkter, når det kombineres med Letrozol i første linje og Fulvestrant efter AI-svigt.5 ,6 Selvom behandlingen var rimeligt veltolereret, forbliver Palbociclib uoverkommeligt dyr og er ikke udbredt i lande, hvor sundhedssystemerne ikke dækker omkostningerne ved denne nye kombination.

Potentiale af Metformin og Simvastatin som anti-cancer midler:

Det er blevet almindeligt anerkendt, at Metformin og Simvastatin, begge almindeligt anvendte lægemidler til diabetes mellitus og dyslipidæmi, har anti-cancer egenskaber. Års erfaring i den virkelige verden har vist, at ved standarddoser kan disse 2 lægemidler bruges i kombination med små toksiciteter. Metformin, et biguanid, resulterer i aktivering af AMPK, som følgelig hæmmer mTOR gennem phosphorylering af TSC2, samt anti-proliferative effekter gennem reduktion i insulinreceptormedieret mitogenese og hæmning af cyclinafhængige kinaser.7,8 Prækliniske undersøgelser i muse-xenograft-modeller viste, at ved en ækvivalent dosis på mindst 1500 mg pr. dag reducerede Metformin den effektive dosis af standard kemoterapeutiske midler og havde præferencevirkninger på tumorceller.9 Undersøgelser af Metformin i MCF7, en ER-positiv brystcancercellelinje, viste også, at det resulterede i signifikant reduktion i proteinsyntese samt hæmning af mTOR-vejen.10 Simvastatin, en lipofil HMGCoA-reduktasehæmmer, har vist sig at afbryde onkogen signalering af prenyleringsafhængige proteiner, herunder RAS-onkogenfamilien, og dæmpe PI3K-signalering. I et nyligt vindue-of-opportunity-studie foretaget af inverstigators-gruppen viste efterforskerne, at ved den sædvanlige ordinerede dosis af Simvastatin (20 mg) resulterede et kort behandlingsforløb i tydelig apoptose og deaktivering af PI3K/Akt/mTOR og MAPK/ERK-veje i både kliniske prøver såvel som brystcancercellelinjer.12

Efterforskerne mener, at der er et uudnyttet potentiale i brugen af ​​Metformin og Simvastatin til at målrette PI3K/Akt/mTOR-vejen, som er opreguleret i metastatisk ER-positiv brystkræft efter progression på første-linje endokrin behandling, og at denne billige og ikke- giftig kombination vil vise synergi med Fulvestrant i anden linje (og videre) indstillingen.