Néhány régi rheumatoid arthritis terápia újraértékelése: Randomizált, kontrollált vizsgálat

A porc- és ízületi károsodás mértéke RA-ban korrelál a gyulladásos akut fázisú reagensek plazmaszintjének emelkedésével, mint például a C-reaktív fehérje és az eritrociták ülepedési sebessége, a rheumatoid faktor pozitivitás és a mátrix metalloproteinázok (MMP) szinoviális koncentrációja, amely a mátrixot közvetlenül emésztő enzimek. felelős az ízületek megsemmisítéséért.

A mátrix metalloproteinázok (MMP) a cinktartalmú endoproteinázok családja, amelyek lebontják az extracelluláris mátrix (ECM) komponenseit. Úgy gondolják, hogy az MMP-k kritikus szerepet játszanak a szinoviális ízületben található extracelluláris mátrix számos komponensének lebontásában.

A mátrix metalloproteináz-3 (stromelysin-1) egy proteolitikus enzim, amelyről úgy gondolják, hogy kulcsfontosságú szerepet játszik az RA ízületi pusztításában azáltal, hogy lebontja a különféle extracelluláris komponenseket, beleértve a kollagéneket (III., IV., V., IX. és XI. típus), a mátrixot. fehérjék és proteoglikánok, valamint más pro-MMP-k, például pro-MMP-7, pro-MMP-8 és pro-MMP-9 aktiválása.

RA-ban az MMP-3 lokálisan termelődik a gyulladt ízületben, és a véráramba kerül. Feltételezték, hogy a szérum MMP-3 szintje korrelál a synovium által termelt szintekkel, így tükrözi a rheumatoid synovitis aktivitási szintjét.

Az MMP-9-et krónikus gyulladásos autoimmun betegségekkel hozták összefüggésbe. Közreműködik az autoimmun betegségek patogenezisében.

Az MMP-9 zselatinolitikus, elasztolitikus és kollagenolitikus aktivitást mutat, így kulcsszerepet játszik az extracelluláris mátrix cseréjében, emellett az MMP-9 különböző biológiai faktorok, köztük más proteinázok (pl. MMP-13), ezek gátlóinak aktivitását is módosíthatja. (pl. α1-antitripszin) vagy citokinek.

A mátrix metalloproteinázok kulcsszerepet játszanak a káros kardiovaszkuláris remodellingben, az atheroscleroticus plakkok képződésében és a plakk instabilitásában, a vaszkuláris simaizomsejtek (SMC) migrációjában és a resztenózisban, amelyek koszorúér-betegséghez (CAD) és progresszív szívelégtelenséghez vezetnek.

A mátrix metalloproteináz-9 (MMP-9) főként a carotis plakkok legszűkületesebb területein található meg emberekben, és a plakkok sebezhetőségének markere. Előre jelezheti a stroke-ot és a végzetes szív- és érrendszeri eseményeket is. Az MMP-9 megemelkedett keringési szintjét stabil angiográfiás koszorúér-atherosclerosisban és intermittáló claudicatioban szenvedő alanyoknál találták.

Az atherosclerosis prevalenciája megnövekedett RA-ban, még a betegség korai szakaszában is. Az érelmeszesedésben mikroszkopikusan leírt legkorábbi vaszkuláris változás az intima media megvastagodása (IMT), amely simaizomsejtek rétegeiből és extracelluláris mátrixból áll. Az intima megvastagodása gyakrabban fordul elő az atherosclerosisra hajlamos artériákban, mint például a koszorúér, a nyaki verőér, az aorta és a csípőartériákban.

Az IMT az atheroscleroticus betegség korai fázisainak „fenotípusa”, és a fő hagyományos kockázati tényezőkhöz kapcsolódik. Ezenkívül az IMT a szervi károsodás markere akár a szívben, akár más érkörzetekben. A carotis és a femoralis IMT egyidejű mérése javíthatja a koszorúér-betegségben szenvedő betegek kockázati rétegződését.

Az ateroszklerózist krónikus gyulladásos állapotként ismerik el, amely kulcsszerepet játszik mind a veleszületett, mind az adaptív immunrendszerben a léziók kialakulásában, progressziójában és stabilitásában.

A gyulladás a plakk eróziójának és stabilitásának fontos kiváltó oka, és a koszorúér-betegség (CAD) másodlagos megelőzésének egyik fókusza az általános populációban a plakk stabilizálására szolgáló gyulladásgátló szerek kifejlesztése.

Az atherosclerosis patofiziológiájának számos aspektusa tükröződik a gyulladt RA synoviumban, beleértve a makrofágok és az 1-es típusú T-helper sejtek kifejezett beszűrődését, a kollagén lebomlását és a neovaszkularizációt. A citokinek, például a tumor nekrózis faktor-α (TNFα), az interleukin-6 (IL-6) és a mátrix metalloproteinázok mindkét folyamatban szerepet játszanak.

Ahogy a plakkok összetettebbé válnak, a rostos sapka elvékonyodik. Ez az elvékonyodás végül a plakk felszakadását okozza, ami a trombogén tartalmát a vérnek teszi ki, ami akut trombózishoz és klinikai eseményhez vezet. A rostos kupak erózióját úgy gondolják, hogy a gyulladásos sejtek, különösen a makrofágok és a T helper sejtek közvetítik a mátrix metalloproteinázok szekrécióján keresztül. .

A doxiciklin, egy félszintetikus tetraciklin, egy általánosan használt széles spektrumú antibiotikum. Kimutatták, hogy gátolja az emlős kollagenázok és zselatinázok aktivitását is, amely aktivitás nem kapcsolódik antimikrobiális hatékonyságához. A doxiciklin nemcsak az MMP-8 és az MMP-9 (zselatináz B) aktivitását gátolja, hanem az MMP-k szintézisét is humán endoteliális sejtekben.

A tetraciklinek többféle gyulladásgátló tulajdonságot mutatnak, beleértve a T-sejt-aktiváció és kemotaxis gátlását, a proinflammatorikus citokinek, köztük a TNFα és az IL-1b, valamint a mátrixmetalloproteinázok gátlását.

Egy korai betegségben szenvedő betegek vizsgálata jelentős hatékonyságot mutatott a placebóval összehasonlítva metotrexáttal kombinálva. A minociklin és a doxiciklin előnyeit megerősítette egy közelmúltbeli metaanalízis, amely klinikailag jelentős javulást mutatott ki a betegség aktivitásában, a nemkívánatos események kockázata nélkül. A reumatológusok nem fogadták el a minociklint vagy a doxiciklint az RA elsődleges kezelési lehetőségeinek, és ezek alkalmazását elsősorban a régóta fennálló, refrakter betegségben szenvedő betegeknél tartják fenn. A minociklin és a doxiciklin biztonságos és mérsékelten hatékony betegségmódosító reumaellenes szerek (DMARD-ok) a korai rheumatoid arthritis kezelésében. Ezeket a gyógyszereket általában jól tolerálják, a bőrpanaszok, a hányinger és a szédülés a betegek által jelentett leggyakoribb mellékhatások.

Az, hogy az RA-t fertőző ágens vagy ágensek okozzák, váltják-e ki vagy állandósítják, még mindig nem körülhatárolható, lehetséges, hogy a fertőzések nem specifikus módon történő visszaszorítása, csökkentve a TNFα termelés ingereit, szerepet játszhat az RA kezelésében.