Herevaluatie van een aantal oude therapieën voor reumatoïde artritis: een gerandomiseerde gecontroleerde studie

De snelheid van kraakbeen- en gewrichtsbeschadiging bij RA is gecorreleerd met plasmaverhogingen van inflammatoire acute fase-reagentia, zoals C-reactief proteïne en bezinkingssnelheid van erytrocyten, reumafactorpositiviteit en de synoviale concentraties van matrix metalloproteïnasen (MMP), een matrix die enzymen direct verteert. verantwoordelijk voor gezamenlijke vernietiging.

Matrixmetalloproteïnasen (MMP) zijn een familie van zinkbevattende endoproteïnasen die componenten van de extracellulaire matrix (ECM) afbreken. Aangenomen wordt dat de MMP's een cruciale rol spelen bij de afbraak van veel componenten van de extracellulaire matrix in het synoviale gewricht.

Matrix metalloproteïnase-3 (stromelysine-1) is een proteolytisch enzym waarvan wordt aangenomen dat het een cruciale rol speelt bij de vernietiging van gewrichten bij RA door verschillende extracellulaire componenten af ​​te breken, waaronder collagenen (types III, IV, V, IX en XI), matrix eiwitten en proteoglycanen en het activeren van andere pro-MMP's zoals pro-MMP-7, pro-MMP-8 en pro-MMP-9.

Bij RA wordt MMP-3 lokaal geproduceerd in het ontstoken gewricht en afgegeven aan de bloedbaan. Er is gesuggereerd dat serum MMP-3-niveau correleert met niveaus geproduceerd door het synovium, en dus het niveau van activiteit van reumatoïde synovitis weerspiegelt.

MMP-9 is in verband gebracht met chronische inflammatoire auto-immuunziekten. Het is betrokken bij de pathogenese van auto-immuunziekten.

MMP-9 vertoont gelatinolytische, elastolytische en collagenolytische activiteit en speelt dus een sleutelrol in de extracellulaire matrixvernieuwing. Bovendien kan MMP-9 ook de activiteit van verschillende biologische factoren moduleren, waaronder andere proteïnasen (bijv. MMP-13), hun remmers. (bijv. α1-antitrypsine) of cytokinen.

Matrixmetalloproteïnasen spelen ook een sleutelrol bij nadelige cardiovasculaire hermodellering, atherosclerotische plaquevorming en plaque-instabiliteit, migratie van vasculaire gladde spiercellen (SMC) en restenose die leiden tot coronaire hartziekte (CAD) en progressief hartfalen.

Matrix metalloproteïnasen-9 (MMP-9) wordt voornamelijk aangetroffen in de meest stenotische gebieden van halsslagaderplaques bij mensen en is een marker voor plaque-kwetsbaarheid. Het kan ook beroertes en fatale cardiovasculaire voorvallen voorspellen. Verhoogde circulerende niveaus van MMP-9 zijn gevonden bij proefpersonen met stabiele angiografische coronaire atherosclerose en claudicatio intermittens.

De prevalentie van atherosclerose is verhoogd bij RA, zelfs in een vroeg stadium van de ziekte. De vroegste vasculaire verandering die microscopisch beschreven is bij atherosclerose is intimale media verdikking (IMT), die bestaat uit lagen gladde spiercellen en extracellulaire matrix. Verdikking van de intima komt vaker voor in slagaders die vatbaar zijn voor atherosclerose, zoals kransslagaders, halsslagaders, aorta en iliacale slagaders.

IMT is het "fenotype" van de vroege fasen van atherosclerotische ziekte en is gerelateerd aan de belangrijkste traditionele risicofactoren. Bovendien is IMT een marker van orgaanschade in het hart of in andere vasculaire districten. De gelijktijdige meting van de IMT van de halsslagader en de femur kan de risicostratificatie bij patiënten met coronaire hartziekte verbeteren.

Atherosclerose wordt erkend als een chronische inflammatoire aandoening met een sleutelrol voor zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem bij het ontstaan, de progressie en de stabiliteit van laesies.

Ontsteking is een belangrijke trigger van plaque-erosie en -stabiliteit en een focus van secundaire preventie van coronaire hartziekte (CAD) in de algemene bevolking is de ontwikkeling van ontstekingsremmende middelen voor plaque-stabilisatie.

Veel aspecten van de pathofysiologie van atherosclerose worden weerspiegeld in het ontstoken RA-synovium, waaronder uitgesproken infiltratie door macrofagen en type 1 T-helpercellen, collageenafbraak en neovascularisatie . Cytokines zoals tumornecrosefactor-α (TNFα), interleukine-6 ​​(IL-6) en matrixmetalloproteïnasen zijn betrokken bij beide processen.

Naarmate plaques complexer worden, treedt dunner worden van de vezelachtige kap op. Dit dunner worden veroorzaakt uiteindelijk scheuren van de plaque, waardoor het trombogene gehalte aan het bloed wordt blootgesteld, wat resulteert in acute trombose en een klinische gebeurtenis. Aangenomen wordt dat fibreuze cap-erosie wordt gemedieerd door ontstekingscellen, in het bijzonder macrofagen en T-helpercellen, via secretie van matrixmetalloproteïnasen. .

Doxycycline, een semi-synthetische tetracycline, is een veelgebruikt breedspectrumantibioticum. Het is aangetoond dat het ook de activiteit van collagenasen en gelatinasen bij zoogdieren remt, een activiteit die niets te maken heeft met de antimicrobiële werkzaamheid ervan. Doxycycline remt niet alleen de activiteit van MMP-8 en MMP-9 (gelatinase B), maar ook de synthese van MMP's in menselijke endotheelcellen.

Tetracyclines vertonen meerdere ontstekingsremmende eigenschappen, waaronder de remming van T-celactivering en chemotaxis, de neerwaartse regulatie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder TNFα en IL-1b en de remming van matrixmetalloproteïnasen.

Een studie bij patiënten met vroege ziekte toonde een significante werkzaamheid in vergelijking met placebo bij gebruik in combinatie met methotrexaat. Het voordeel van minocycline en doxycycline werd bevestigd in een recente meta-analyse die een klinisch significante verbetering van de ziekteactiviteit aantoonde zonder verhoogd risico op bijwerkingen. Reumatologen hebben minocycline of doxycycline niet omarmd als primaire behandelingsopties voor RA en reserveren hun gebruik voornamelijk bij patiënten met een langdurige, refractaire ziekte. Minocycline en doxycycline zijn veilige en matig effectieve disease-modifying anti-reumatic drugs (DMARD's) bij de behandeling van vroege reumatoïde artritis. Deze medicijnen worden over het algemeen goed verdragen, waarbij huidklachten, misselijkheid en duizeligheid de meest voorkomende door de patiënt gemelde bijwerkingen zijn.

Of RA nu wordt veroorzaakt, getriggerd of in stand gehouden door een of meer infectieuze agentia, is nog steeds niet afgebakend. Het is mogelijk dat onderdrukking van infecties op een niet-specifieke manier, waardoor de prikkels voor TNFα-productie afnemen, een rol kan spelen bij de behandeling van RA.