Переоценка некоторых старых методов лечения ревматоидного артрита: рандомизированное контролируемое исследование

Скорость повреждения хрящей и суставов при РА коррелирует с повышением в плазме воспалительных реагентов острой фазы, таких как С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов, положительный результат на ревматоидный фактор и синовиальные концентрации матриксных металлопротеиназ (ММП), ферментов, непосредственно переваривающих матрикс. ответственность за совместное разрушение.

Матриксные металлопротеиназы (ММР) представляют собой семейство цинксодержащих эндопротеиназ, которые разрушают компоненты внеклеточного матрикса (ВКМ). Считается, что ММР играют критическую роль в деградации многих компонентов внеклеточного матрикса в синовиальном суставе.

Матриксная металлопротеиназа-3 (стромелизин-1) представляет собой протеолитический фермент, который, как считается, играет ключевую роль в разрушении суставов при РА путем разрушения различных внеклеточных компонентов, включая коллагены (типы III, IV, V, IX и XI), матрикс белки и протеогликаны и активирующие другие про-ММР, такие как про-ММР-7, про-ММР-8 и про-ММР-9.

При РА ММР-3 вырабатывается локально в воспаленном суставе и высвобождается в кровоток. Было высказано предположение, что уровень ММР-3 в сыворотке коррелирует с уровнями, продуцируемыми синовиальной оболочкой, таким образом, отражая уровень активности ревматоидного синовита.

MMP-9 был связан с хроническими воспалительными аутоиммунными заболеваниями. Он участвует в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

ММП-9 проявляет желатинолитическую, эластолитическую и коллагенолитическую активность, тем самым играя ключевую роль в обмене внеклеточного матрикса, кроме того, ММП-9 может также модулировать активность различных биологических факторов, включая другие протеиназы (например, ММП-13), их ингибиторы (например, α1-антитрипсин) или цитокины.

Матриксные металлопротеиназы также играют ключевую роль в неблагоприятном ремоделировании сердечно-сосудистой системы, образовании атеросклеротических бляшек и нестабильности бляшек, миграции гладкомышечных клеток сосудов (ГМК) и рестенозе, что приводит к ишемической болезни сердца (ИБС) и прогрессирующей сердечной недостаточности.

Матриксные металлопротеиназы-9 (ММР-9) в основном обнаруживаются в наиболее стенозированных участках каротидных бляшек у людей и являются маркером уязвимости бляшек. Он также может предсказать инсульт и фатальные сердечно-сосудистые события. Повышенные циркулирующие уровни MMP-9 были обнаружены у субъектов со стабильным ангиографическим коронарным атеросклерозом и перемежающейся хромотой.

Распространенность атеросклероза увеличивается при РА даже на ранних стадиях заболевания. Самым ранним сосудистым изменением, описанным под микроскопом при атеросклерозе, является утолщение интимы (IMT), которое состоит из слоев гладкомышечных клеток и внеклеточного матрикса. Утолщение интимы чаще встречается в предрасположенных к атеросклерозу артериях, таких как коронарные, сонные, аортальные и подвздошные артерии.

ТИМ является «фенотипом» ранних фаз атеросклеротического заболевания и относится к основным традиционным факторам риска. Более того, ТИМ является маркером органного поражения как сердца, так и других сосудистых отделов. Одновременное измерение КИМ сонных и бедренных артерий может улучшить стратификацию риска у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Атеросклероз признан хроническим воспалительным заболеванием, при котором ключевую роль как врожденной, так и адаптивной иммунной системы играют инициация, прогрессирование и стабильность поражений.

Воспаление является важным триггером эрозии и стабильности бляшек, и одним из направлений вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) среди населения в целом является разработка противовоспалительных средств для стабилизации бляшек.

Многие аспекты патофизиологии атеросклероза отражены в воспаленной синовиальной оболочке при ревматоидном артрите, включая выраженную инфильтрацию макрофагами и Т-хелперными клетками 1 типа, деградацию коллагена и неоваскуляризацию. Цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (TNFα), интерлейкин-6 (IL-6) и металлопротеиназы матрикса, участвуют в обоих процессах.

По мере усложнения бляшек происходит истончение фиброзной оболочки. Это истончение в конечном итоге вызывает разрыв бляшки, высвобождая ее тромбогенное содержимое в кровь, что приводит к острому тромбозу и клиническому событию. Считается, что эрозия фиброзной покрышки опосредована воспалительными клетками, в частности макрофагами и Т-хелперными клетками, посредством секреции матриксных металлопротеиназ. .

Доксициклин, полусинтетический тетрациклин, является широко используемым антибиотиком широкого спектра действия. Было показано, что он также ингибирует активность коллагеназ и желатиназ млекопитающих, активность, не связанная с его антимикробной эффективностью. Доксициклин ингибирует не только активность ММР-8 и ММР-9 (желатиназы В), но и синтез ММР в эндотелиальных клетках человека.

Тетрациклины проявляют множество противовоспалительных свойств, включая ингибирование активации Т-клеток и хемотаксиса, подавление провоспалительных цитокинов, включая TNFα и IL-1b, и ингибирование матриксных металлопротеиназ.

Исследование пациентов с ранним заболеванием показало значительную эффективность по сравнению с плацебо при использовании в комбинации с метотрексатом. Польза миноциклина и доксициклина была подтверждена в недавнем метаанализе, который обнаружил клинически значимое улучшение активности заболевания без увеличения риска побочных эффектов. Ревматологи не используют миноциклин или доксициклин в качестве основных вариантов лечения ревматоидного артрита и резервируют их использование в первую очередь у пациентов с длительно текущим, рефрактерным заболеванием. Миноциклин и доксициклин являются безопасными и умеренно эффективными базисными антиревматическими препаратами (БМАРП) при лечении раннего ревматоидного артрита. Эти препараты, как правило, хорошо переносятся, при этом кожные жалобы, тошнота и головокружение являются наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщают пациенты.

Независимо от того, вызван ли ревматоидный артрит, спровоцирован или сохранен инфекционным агентом или агентами, до сих пор не установлено, возможно, что подавление инфекций неспецифическим образом, снижение стимулов для продукции TNFα может играть роль в лечении ревматоидного артрита.