Přehodnocení některých starých terapií revmatoidní artritidy: Randomizovaná kontrolovaná studie

Rychlost poškození chrupavek a kloubů u RA koreluje se zvýšením plazmatické hladiny reaktantů akutní fáze zánětu, jako je rychlost sedimentace C-reaktivního proteinu a erytrocytů, pozitivita revmatoidního faktoru a synoviální koncentrace matrixových metaloproteináz (MMP), což jsou enzymy přímo štěpící matrix. zodpovědný za zničení kloubů.

Matricové metaloproteinázy (MMP) jsou rodinou endoproteináz obsahujících zinek, které degradují složky extracelulární matrice (ECM). Předpokládá se, že MMP hrají zásadní roli při degradaci mnoha složek extracelulární matrice v synoviálním kloubu.

Matrixová metaloproteináza-3 (stromelysin-1) je proteolytický enzym, o kterém se předpokládá, že hraje klíčovou roli při destrukci kloubů u RA tím, že rozkládá různé extracelulární složky, včetně kolagenů (typy III, IV, V, IX a XI), matrix. proteiny a proteoglykany a aktivace dalších pro-MMP, jako je pro-MMP-7, pro-MMP-8 a pro-MMP-9.

U RA je MMP-3 lokálně produkován v zaníceném kloubu a uvolňován do krevního oběhu. Bylo navrženo, že hladina MMP-3 v séru koreluje s hladinami produkovanými synovií, tedy odráží hladinu aktivity revmatoidní synovitidy.

MMP-9 je spojován s chronickými zánětlivými autoimunitními onemocněními. Podílí se na patogenezi autoimunitních onemocnění.

MMP-9 vykazuje želatinolytickou, elastolytickou a kolagenolytickou aktivitu, hraje tedy klíčovou roli v přeměně extracelulární matrix, navíc MMP-9 může také modulovat aktivitu různých biologických faktorů, včetně dalších proteináz (např. MMP-13), jejich inhibitorů (např. al-antitrypsin) nebo cytokiny.

Matrixové metaloproteinázy také hrají klíčovou roli v nepříznivé kardiovaskulární remodelaci, tvorbě aterosklerotického plátu a nestabilitě plátu, migraci buněk hladkého svalstva cév (SMC) a restenóze, které vedou k onemocnění koronárních tepen (CAD) a progresivnímu srdečnímu selhání.

Matrixové metaloproteinázy-9 (MMP-9) se nacházejí hlavně v nejvíce stenotických oblastech karotických plátů u lidí a jsou markerem zranitelnosti plátů. Může také předpovídat mrtvici a fatální kardiovaskulární příhody. Zvýšené hladiny MMP-9 v oběhu byly nalezeny u subjektů se stabilní angiografickou koronární aterosklerózou a intermitentní klaudikací.

Prevalence aterosklerózy je u RA zvýšená, dokonce i v časném stádiu onemocnění. Nejčasnější vaskulární změnou popsanou mikroskopicky u aterosklerózy je ztluštění intimního média (IMT), které se skládá z vrstev buněk hladkého svalstva a extracelulární matrix. Ztluštění intimy je častější u arterií náchylných k ateroskleróze, jako jsou koronární, karotidové, aorta a ilické arterie.

IMT je „fenotyp“ časných fází aterosklerotického onemocnění a souvisí s hlavními tradičními rizikovými faktory. IMT je navíc markerem orgánového poškození buď v srdci nebo v jiných cévních oblastech. Současné měření karotické a femorální IMT může zlepšit stratifikaci rizika u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Ateroskleróza je uznávána jako chronický zánětlivý stav s klíčovou rolí jak vrozeného, ​​tak adaptivního imunitního systému při iniciaci, progresi a stabilitě lézí.

Zánět je důležitým spouštěčem eroze a stability plaku a jedním z cílů sekundární prevence onemocnění koronárních tepen (CAD) v obecné populaci je vývoj protizánětlivých látek pro stabilizaci plaku.

Mnoho aspektů patofyziologie aterosklerózy se odráží v zanícené synovii RA, včetně výrazné infiltrace makrofágy a pomocných T-buněk typu 1, degradace kolagenu a neovaskularizace. Cytokiny, jako je tumor nekrotizující faktor-a(TNFa), interleukin-6(IL-6) a matrixové metaloproteinázy se účastní obou procesů.

Jak se plaky stávají složitějšími, dochází ke ztenčování vláknitého uzávěru. Toto ztenčení nakonec způsobí prasknutí plaku a vystavení jeho trombogenního obsahu krvi, což má za následek akutní trombózu a klinickou příhodu. Předpokládá se, že eroze vláknitého uzávěru je zprostředkována zánětlivými buňkami, zejména makrofágy a T pomocnými buňkami, prostřednictvím sekrece matrixových metaloproteináz. .

Doxycyklin, polosyntetický tetracyklin, je běžně používané širokospektrální antibiotikum. Bylo prokázáno, že také inhibuje aktivitu savčích kolagenáz a želatináz, což je aktivita nesouvisející s její antimikrobiální účinností. Doxycyklin nejen inhibuje aktivitu MMP-8 a MMP-9 (gelatináza B), ale také syntézu MMP v lidských endoteliálních buňkách.

Tetracykliny vykazují četné protizánětlivé vlastnosti, včetně inhibice aktivace T-buněk a chemotaxe, downregulace prozánětlivých cytokinů, včetně TNFa a IL-lb a inhibice matrixmetalloproteináz.

Studie pacientů s časným onemocněním prokázala významnou účinnost ve srovnání s placebem při použití v kombinaci s methotrexátem. Přínos minocyklinu a doxycyklinu byl potvrzen v nedávné metaanalýze, která zjistila klinicky významné zlepšení aktivity onemocnění bez zvýšeného rizika nežádoucích účinků. Revmatologové nepřijali minocyklin nebo doxycyklin jako primární možnosti léčby RA a vyhradili si jejich použití především u pacientů s dlouhodobým, refrakterním onemocněním. Minocyklin a doxycyklin jsou bezpečná a středně účinná chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARD) v léčbě časné revmatoidní artritidy. Tyto léky jsou obecně dobře snášeny, přičemž nejčastějšími vedlejšími účinky hlášenými pacienty jsou kožní potíže, nevolnost a závratě.

Zda je RA způsobena, spuštěna nebo udržována infekčním agens nebo agens, stále není stanoveno, je možné, že potlačení infekcí nespecifickým způsobem, snížení stimulů pro produkci TNFa, může hrát roli v léčbě RA.