Neubewertung einiger alter Therapien gegen rheumatoide Arthritis: Eine randomisierte kontrollierte Studie

Die Rate der Knorpel- und Gelenkschäden bei RA korreliert mit Plasmaerhöhungen bei entzündlichen Akute-Phase-Reaktanten, wie z. B. C-reaktives Protein und Erythrozytensedimentationsrate, Rheumafaktor-Positivität und den Synovialkonzentrationen von Matrix-Metalloproteinasen (MMP), einem Enzym, das die Matrix direkt verdaut verantwortlich für gemeinsame Zerstörung.

Matrix-Metalloproteinasen (MMP) sind eine Familie zinkhaltiger Endoproteinasen, die Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) abbauen. Es wird angenommen, dass die MMPs eine entscheidende Rolle beim Abbau vieler Komponenten der extrazellulären Matrix im Synovialgelenk spielen.

Matrix-Metalloproteinase-3 (Stromelysin-1) ist ein proteolytisches Enzym, von dem angenommen wird, dass es eine entscheidende Rolle bei der Gelenkzerstörung bei RA spielt, indem es verschiedene extrazelluläre Komponenten, einschließlich Kollagen (Typ III, IV, V, IX und XI), Matrix, abbaut Proteine ​​und Proteoglykane und Aktivierung anderer pro-MMPs wie pro-MMP-7, pro-MMP-8 und pro-MMP-9.

Bei RA wird MMP-3 lokal im entzündeten Gelenk produziert und in den Blutkreislauf freigesetzt. Es wurde vermutet, dass der Serum-MMP-3-Spiegel mit den vom Synovium produzierten Spiegeln korreliert und somit den Aktivitätsspiegel der rheumatoiden Synovitis widerspiegelt.

MMP-9 wurde mit chronisch entzündlichen Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Es wurde mit der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.

MMP-9 zeigt gelatinolytische, elastolytische und kollagenolytische Aktivität und spielt somit eine Schlüsselrolle beim Umsatz der extrazellulären Matrix. Darüber hinaus kann MMP-9 auch die Aktivität verschiedener biologischer Faktoren modulieren, einschließlich anderer Proteinasen (z. B. MMP-13), ihrer Inhibitoren (z. B. α1-Antitrypsin) oder Zytokine.

Matrix-Metalloproteinasen spielen auch eine Schlüsselrolle bei nachteiligem kardiovaskulärem Umbau, atherosklerotischer Plaquebildung und Plaqueinstabilität, Migration glatter Gefäßmuskelzellen (SMC) und Restenose, die zu koronarer Herzkrankheit (KHK) und fortschreitender Herzinsuffizienz führen.

Matrix-Metalloproteinasen-9 (MMP-9) wird hauptsächlich in den stenotischsten Bereichen der Carotis-Plaques beim Menschen gefunden und ist ein Marker für Plaque-Vulnerabilität. Es kann auch Schlaganfälle und tödliche kardiovaskuläre Ereignisse vorhersagen. Erhöhte zirkulierende MMP-9-Spiegel wurden bei Patienten mit stabiler angiographischer koronarer Atherosklerose und Claudicatio intermittens gefunden.

Die Prävalenz der Arteriosklerose ist bei RA erhöht, sogar im frühen Krankheitsstadium. Die früheste Gefäßveränderung, die mikroskopisch bei Atherosklerose beschrieben wird, ist die Intima-Media-Verdickung (IMT), die aus Schichten glatter Muskelzellen und extrazellulärer Matrix besteht. Eine Verdickung der Intima tritt häufiger in arterioskleroseanfälligen Arterien wie Koronar-, Karotis-, Aorta- und Darmbeinarterien auf.

IMT ist der "Phänotyp" der frühen Phasen der atherosklerotischen Erkrankung und steht in Beziehung zu den wichtigsten traditionellen Risikofaktoren. Darüber hinaus ist IMT ein Marker für Organschäden entweder im Herzen oder in anderen Gefäßbezirken. Die gleichzeitige Messung von Karotis- und femoraler IMT kann die Risikostratifizierung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verbessern.

Atherosklerose ist als chronisch entzündliche Erkrankung mit Schlüsselrollen sowohl für das angeborene als auch für das adaptive Immunsystem bei der Initiierung, Progression und Stabilität von Läsionen anerkannt.

Entzündungen sind ein wichtiger Auslöser für Plaqueerosion und -stabilität, und ein Schwerpunkt der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit (KHK) in der Allgemeinbevölkerung ist die Entwicklung von entzündungshemmenden Mitteln zur Plaquestabilisierung.

Viele Aspekte der Pathophysiologie der Arteriosklerose spiegeln sich im entzündeten RA-Synovium wider, darunter eine ausgeprägte Infiltration durch Makrophagen und Typ-1-T-Helferzellen, Kollagenabbau und Neovaskularisation. Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α(TNFα), Interleukin-6(IL-6) und Matrix-Metalloproteinasen sind an beiden Prozessen beteiligt.

Wenn die Plaques komplexer werden, tritt eine Verdünnung der fibrösen Kappe auf. Diese Ausdünnung führt schließlich zum Bruch der Plaque, wodurch ihr thrombogener Inhalt dem Blut ausgesetzt wird, was zu einer akuten Thrombose und einem klinischen Ereignis führt. Es wird angenommen, dass die Erosion der Faserkappe durch Entzündungszellen, insbesondere Makrophagen und T-Helferzellen, über die Sekretion von Matrix-Metalloproteinasen vermittelt wird .

Doxycyclin, ein halbsynthetisches Tetracyclin, ist ein häufig verwendetes Breitbandantibiotikum. Es wurde gezeigt, dass es auch die Aktivität von Säugerkollagenasen und -gelatinasen hemmt, eine Aktivität, die nichts mit seiner antimikrobiellen Wirksamkeit zu tun hat. Doxycyclin hemmt nicht nur die Aktivität von MMP-8 und MMP-9 (Gelatinase B), sondern auch die Synthese von MMPs in menschlichen Endothelzellen.

Tetracycline weisen mehrere entzündungshemmende Eigenschaften auf, darunter die Hemmung der T-Zell-Aktivierung und Chemotaxis, die Herunterregulierung proinflammatorischer Zytokine, einschließlich TNFα und IL-1b, und die Hemmung von Matrixmetalloproteinasen.

Eine Studie mit Patienten im Frühstadium der Erkrankung zeigte eine signifikante Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo bei Anwendung in Kombination mit Methotrexat. Der Nutzen von Minocyclin und Doxycyclin wurde in einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse bestätigt, die eine klinisch signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität ohne erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse feststellte. Rheumatologen haben Minocyclin oder Doxycyclin nicht als primäre Behandlungsoptionen für RA angenommen und behalten sich ihre Verwendung hauptsächlich bei Patienten mit lang anhaltender, refraktärer Erkrankung vor. Minocyclin und Doxycyclin sind sichere und mäßig wirksame krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) zur Behandlung der frühen rheumatoiden Arthritis. Diese Medikamente werden im Allgemeinen gut vertragen, wobei Hautbeschwerden, Übelkeit und Schwindel die am häufigsten von Patienten berichteten Nebenwirkungen sind.

Ob RA durch einen oder mehrere Infektionserreger verursacht, ausgelöst oder aufrechterhalten wird, ist noch nicht geklärt, es ist möglich, dass die Unterdrückung von Infektionen auf unspezifische Weise, die die Stimuli für die TNFα-Produktion verringert, eine Rolle bei der Behandlung von RA spielen kann.