Reavaliação de algumas terapias antigas para artrite reumatóide: um estudo controlado randomizado

A taxa de danos na cartilagem e nas articulações na AR está correlacionada com elevações plasmáticas em reagentes inflamatórios de fase aguda, como proteína C-reativa e taxa de sedimentação de eritrócitos, positividade do fator reumatóide e concentrações sinoviais de metaloproteinases de matriz (MMP), uma matriz que digere enzimas diretamente responsável pela destruição conjunta.

As metaloproteinases de matriz (MMP) são uma família de endoproteinases contendo zinco que degradam os componentes da matriz extracelular (ECM). Acredita-se que as MMPs desempenhem um papel crítico na degradação de muitos componentes da matriz extracelular na articulação sinovial.

A metaloproteinase-3 da matriz (estromelisina-1) é uma enzima proteolítica que se acredita desempenhar um papel fundamental na destruição articular na AR por meio da quebra de vários componentes extracelulares, incluindo colágenos (tipos III, IV, V, IX e XI), matriz proteínas e proteoglicanos e ativação de outras pró-MMPs, como pró-MMP-7, pró-MMP-8 e pró-MMP-9.

Na AR, a MMP-3 é produzida localmente na articulação inflamada e liberada na corrente sanguínea. Tem sido sugerido que o nível sérico de MMP-3 se correlaciona com os níveis produzidos pela sinóvia, refletindo assim o nível de atividade da sinovite reumatóide.

A MMP-9 tem sido associada a doenças autoimunes inflamatórias crônicas. Tem sido implicado na patogênese de doenças autoimunes.

A MMP-9 exibe atividade gelatinolítica, elastolítica e colagenolítica, desempenhando assim um papel fundamental na renovação da matriz extracelular, além disso, a MMP-9 também pode modular a atividade de vários fatores biológicos, incluindo outras proteinases (por exemplo, MMP-13), seus inibidores (por exemplo, α1-antitripsina) ou citocinas.

As metaloproteinases de matriz também desempenham papéis importantes na remodelação cardiovascular adversa, formação de placa aterosclerótica e instabilidade da placa, migração de células musculares lisas vasculares (SMC) e restenose que levam à doença arterial coronariana (DAC) e insuficiência cardíaca progressiva.

As metaloproteinases-9 da matriz (MMP-9) são encontradas principalmente nas áreas mais estenóticas das placas carotídeas em humanos e são um marcador de vulnerabilidade da placa. Ele também pode prever acidentes vasculares cerebrais e eventos cardiovasculares fatais. Níveis circulantes elevados de MMP-9 foram encontrados em indivíduos com aterosclerose coronariana angiográfica estável e claudicação intermitente.

A prevalência de aterosclerose é aumentada na AR, mesmo no início da doença. A primeira alteração vascular descrita microscopicamente na aterosclerose é o espessamento da camada íntima (IMT), que consiste em camadas de células musculares lisas e matriz extracelular. O espessamento da íntima é mais frequente em artérias propensas à aterosclerose, como artérias coronárias, carótidas, aorta e ilíacas.

A EMI é o "fenótipo" das fases iniciais da doença aterosclerótica e está relacionada aos principais fatores de risco tradicionais. Além disso, o IMT é um marcador de dano de órgão no coração ou em outros distritos vasculares. A medição simultânea da EMI carotídea e femoral pode melhorar a estratificação de risco em pacientes com doença coronariana.

A aterosclerose é reconhecida como uma condição inflamatória crônica com papéis-chave para os sistemas imunológicos inato e adaptativo na iniciação, progressão e estabilidade das lesões.

A inflamação é um importante desencadeador da erosão e estabilidade da placa e um dos focos da prevenção secundária da doença arterial coronariana (DAC) na população em geral é o desenvolvimento de agentes anti-inflamatórios para estabilização da placa.

Muitos aspectos da fisiopatologia da aterosclerose são espelhados na sinóvia inflamada da AR, incluindo infiltração pronunciada por macrófagos e células T auxiliares tipo 1, degradação do colágeno e neovascularização. Citocinas como fator de necrose tumoral-α(TNFα), interleucina-6(IL-6) e metaloproteinases de matriz estão implicadas em ambos os processos.

À medida que as placas se tornam mais complexas, ocorre o afinamento da capa fibrosa. Esse afinamento eventualmente causa ruptura da placa, expondo seu conteúdo trombogênico ao sangue, resultando em trombose aguda e um evento clínico.A erosão da capa fibrosa é considerada mediada por células inflamatórias, em particular macrófagos e células T helper, via secreção de metaloproteinases da matriz .

A doxiciclina, uma tetraciclina semi-sintética, é um antibiótico de amplo espectro comumente usado. Foi demonstrado que também inibe a atividade de colagenases e gelatinases de mamíferos, uma atividade não relacionada à sua eficácia antimicrobiana. A doxiciclina não só inibe a atividade de MMP-8 e MMP-9 (gelatinase B), mas também a síntese de MMPs em células endoteliais humanas.

As tetraciclinas exibem múltiplas propriedades anti-inflamatórias, incluindo a inibição da ativação de células T e quimiotaxia, a regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNFα e IL-1b e a inibição de metaloproteinases de matriz.

Um estudo de pacientes com doença precoce mostrou eficácia significativa em comparação com placebo quando usado em combinação com metotrexato. O benefício da minociclina e doxiciclina foi confirmado em uma meta-análise recente que encontrou melhora clinicamente significativa na atividade da doença sem aumento do risco de eventos adversos. Os reumatologistas não adotaram a minociclina ou a doxiciclina como opções de tratamento primário para AR e reservam seu uso principalmente em pacientes com doença refratária de longa data. A minociclina e a doxiciclina são medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) seguros e moderadamente eficazes no tratamento da artrite reumatóide inicial. Esses medicamentos são geralmente bem tolerados, com queixas de pele, náusea e tontura sendo os efeitos colaterais mais comuns relatados pelos pacientes.

Se a AR é causada, desencadeada ou perpetuada por um agente ou agentes infecciosos ainda não está delineado, é possível que a supressão de infecções de maneira inespecífica, diminuindo os estímulos para a produção de TNFα, possa desempenhar um papel no tratamento da AR.