古い関節リウマチ療法の再評価：無作為対照試験

RAにおける軟骨および関節の損傷率は、C反応性タンパク質および赤血球沈降速度などの炎症性急性期反応物質の血漿上昇、リウマチ因子陽性、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、酵素を直接消化するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の滑膜濃度と相関しています。関節破壊を担当。

マトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP) は、細胞外マトリックス (ECM) 成分を分解する亜鉛含有エンドプロテイナーゼのファミリーです。MMP は、滑膜関節における細胞外マトリックスの多くの成分の分解において重要な役割を果たすと考えられています。

マトリックスメタロプロテイナーゼ-3 (ストロメライシン-1) はタンパク質分解酵素であり、コラーゲン (タイプ III、IV、V、IX、および XI)、マトリックスタンパク質とプロテオグリカンを活性化し、pro-MMP-7、pro-MMP-8、pro-MMP-9 などの他の pro-MMP を活性化します。

RA では、MMP-3 が炎症を起こした関節で局所的に産生され、血流に放出されます。 血清 MMP-3 レベルは滑膜によって生成されるレベルと相関し、したがってリウマチ性滑膜炎の活動レベルを反映することが示唆されています。

MMP-9 は、慢性炎症性自己免疫疾患に関連しています。 それは、自己免疫疾患の病因に関与しています。

MMP-9 は、ゼラチン分解、弾性分解、およびコラーゲン分解活性を示し、細胞外マトリックスのターンオーバーに重要な役割を果たします。さらに、MMP-9 は、他のプロテイナーゼ (MMP-13 など)、それらの阻害剤を含むさまざまな生物学的因子の活性も調節する可能性があります。 (例えば、α1-アンチトリプシン) またはサイトカイン。

マトリックス メタロプロテイナーゼは、有害な心血管リモデリング、アテローム硬化性プラークの形成とプラークの不安定性、血管平滑筋細胞 (SMC) の遊走、および冠動脈疾患 (CAD) と進行性心不全につながる再狭窄においても重要な役割を果たします。

マトリックスメタロプロテイナーゼ-9 (MMP-9) は、主にヒトの頸動脈プラークの最も狭窄した領域に見られ、プラーク脆弱性のマーカーです。 また、脳卒中や致命的な心血管イベントを予測することもできます。 MMP-9 の循環レベルの上昇は、安定した血管造影による冠動脈アテローム性動脈硬化症および間欠性跛行の患者で見られます。

アテローム性動脈硬化症の有病率は、早期疾患であってもRAで増加します。 アテローム性動脈硬化症で顕微鏡的に説明される最も初期の血管変化は、平滑筋細胞と細胞外マトリックスの層からなる内膜中膜肥厚 (IMT) です。 内膜肥厚は、冠状動脈、頸動脈、大動脈、腸骨動脈などのアテローム性動脈硬化を起こしやすい動脈でより頻繁に発生します。

IMT は、アテローム性動脈硬化症の初期段階の「表現型」であり、主な伝統的な危険因子に関連しています。 さらに、IMT は、心臓または他の血管領域の臓器損傷のマーカーです。 頸動脈と大腿部の IMT の同時測定は、冠状動脈性心疾患患者のリスク層別化を改善する可能性があります。

アテローム性動脈硬化症は、病変の開始、進行、および安定性において自然免疫系と適応免疫系の両方に重要な役割を果たしている慢性炎症状態として認識されています。

炎症はプラーク侵食と安定性​​の重要な引き金であり、一般集団における冠動脈疾患 (CAD) の二次予防の 1 つの焦点は、プラーク安定化のための抗炎症剤の開発です。

アテローム性動脈硬化症の病態生理学の多くの側面は、炎症を起こした RA 滑膜に反映されており、マクロファージや 1 型ヘルパー T 細胞による顕著な浸潤、コラーゲンの分解、血管新生などがあります。 腫瘍壊死因子-α(TNFα)、インターロイキン-6(IL-6)、マトリックスメタロプロテイナーゼなどのサイトカインは、両方のプロセスに関与しています。

プラークがより複雑になるにつれて、線維性被膜が薄くなります。 この菲薄化は最終的にプラークの破裂を引き起こし、その血栓形成内容物を血液に露出させ、急性血栓症と臨床的事象を引き起こします.線維性被膜侵食は、マトリックスメタロプロテイナーゼの分泌を介して、炎症細胞、特にマクロファージとTヘルパー細胞によって媒介されると考えられています. .

半合成テトラサイクリンであるドキシサイクリンは、一般的に使用される広域抗生物質です。 哺乳動物のコラゲナーゼおよびゼラチナーゼの活性も阻害することが示されていますが、これはその抗菌効果とは無関係の活性です。 ドキシサイクリンは、MMP-8 および MMP-9 (ゼラチナーゼ B) 活性を阻害するだけでなく、ヒト内皮細胞における MMP の合成も阻害します 。

テトラサイクリンは、T 細胞の活性化と走化性の阻害、TNFα や IL-1b などの炎症誘発性サイトカインのダウンレギュレーション、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害など、複数の抗炎症特性を示します。

初期疾患の患者を対象とした研究では、メトトレキサートと組み合わせて使用​​した場合、プラセボと比較して有意な有効性が示されました.ミノサイクリンとドキシサイクリンの利点は、最近のメタアナリシスで確認され、有害事象のリスクが増加することなく疾患活動性が臨床的に有意に改善されることがわかりました. リウマチ専門医は、ミノサイクリンまたはドキシサイクリンを RA の一次治療の選択肢として受け入れておらず、主に長年にわたる難治性疾患の患者に使用することを留保しています。 ミノサイクリンとドキシサイクリンは、早期関節リウマチの治療において安全で適度に有効な疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) です。 これらの薬は一般的に忍容性が高く、皮膚の不調、吐き気、めまいが患者から報告された最も一般的な副作用です。

RA が感染性病原体によって引き起こされるか、誘発されるか、永続化されるかはまだ解明されていませんが、非特異的な方法で感染を抑制し、TNFα 産生の刺激を減少させることが、RA の治療に役割を果たす可能性があります。