Joidenkin vanhojen nivelreuman hoidon uudelleenarviointi: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus

Rusto- ja nivelvaurioiden määrä nivelreumassa korreloi tulehdusten akuutin vaiheen reaktanttien, kuten C-reaktiivisen proteiinin ja erytrosyyttien sedimentaationopeuden, reumatekijäpositiivisuuden sekä matriksin metalloproteinaasien (MMP), matriisia sulattavan entsyymien nivelkalvon pitoisuuksien kanssa. vastuussa nivelten tuhoamisesta.

Matriisin metalloproteinaasit (MMP) ovat sinkkiä sisältävien endoproteinaasien perhe, jotka hajottavat ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) komponentteja. MMP:illä uskotaan olevan kriittinen rooli monien solunulkoisen matriisin komponenttien hajoamisessa nivelen nivelessä.

Matriksin metalloproteinaasi-3 (stromelysiini-1) on proteolyyttinen entsyymi, jolla uskotaan olevan keskeinen rooli nivelten tuhoutumisessa nivelreumassa hajottamalla erilaisia ​​solunulkoisia komponentteja, mukaan lukien kollageenit (tyypit III, IV, V, IX ja XI), matriisin. proteiineja ja proteoglykaaneja ja aktivoimalla muita pro-MMP:itä, kuten pro-MMP-7, pro-MMP-8 ja pro-MMP-9.

Nivelreumassa MMP-3:a tuotetaan paikallisesti tulehtuneessa nivelessä ja vapautuu verenkiertoon. On ehdotettu, että seerumin MMP-3-taso korreloi nivelkalvon tuottamien tasojen kanssa, mikä heijastaa nivelreuman niveltulehduksen aktiivisuustasoa.

MMP-9 on liitetty kroonisiin tulehduksellisiin autoimmuunisairauksiin. Se on osallisena autoimmuunisairauksien patogeneesissä.

MMP-9:llä on gelatinolyyttistä, elastolyyttistä ja kollagenolyyttistä aktiivisuutta, joten sillä on keskeinen rooli solunulkoisen matriisin vaihdossa, lisäksi MMP-9 voi myös moduloida erilaisten biologisten tekijöiden aktiivisuutta, mukaan lukien muut proteinaasit (esim. MMP-13), niiden estäjät (esim. a1-antitrypsiini) tai sytokiinit.

Matriksimetalloproteinaaseilla on myös keskeinen rooli haitallisessa kardiovaskulaarisessa uudelleenmuodostumisessa, ateroskleroottisen plakin muodostumisessa ja plakin epästabiilisuudessa, verisuonten sileälihassolujen (SMC) migraatiossa ja restenoosissa, jotka johtavat sepelvaltimotautiin (CAD) ja progressiiviseen sydämen vajaatoimintaan.

Matriksimetalloproteinaaseja-9 (MMP-9) löytyy pääasiassa kaulavaltimon plakkien stenoottisimmilta alueilta ihmisillä, ja se on plakin haavoittuvuuden merkki. Se voi myös ennustaa aivohalvausta ja kuolemaan johtavia kardiovaskulaarisia tapahtumia. Kohonneita MMP-9-tasoja verenkierrossa on havaittu potilailla, joilla on stabiili angiografinen sepelvaltimon ateroskleroosi ja ajoittainen kyynärhäiriö.

Ateroskleroosin esiintyvyys lisääntyy nivelreumassa, jopa taudin varhaisessa vaiheessa. Varhaisin mikroskooppisesti kuvattu verisuonimuutos ateroskleroosissa on sisäkalvon paksuuntuminen (IMT), joka koostuu sileistä lihassoluista ja solunulkoisesta matriisista. Sisäkalvon paksuuntuminen on yleisempää ateroskleroosille alttiissa valtimoissa, kuten sepelvaltimon, kaulavaltimon, aortan ja suolivaltimoissa.

IMT on ateroskleroottisen sairauden varhaisten vaiheiden "fenotyyppi", ja se liittyy tärkeimpiin perinteisiin riskitekijöihin. Lisäksi IMT on merkki elinvauriosta joko sydämessä tai muilla verisuonialueilla. Kaulavaltimon ja reisiluun IMT:n samanaikainen mittaus voi parantaa riskin jakautumista potilailla, joilla on sepelvaltimotauti.

Ateroskleroosi tunnustetaan krooniseksi tulehdustilaksi, jolla on keskeinen rooli sekä synnynnäisessä että adaptiivisessa immuunijärjestelmässä leesioiden alkamisessa, etenemisessä ja stabiilisuudessa.

Tulehdus on tärkeä plakkien eroosion ja stabiilisuuden laukaiseva tekijä, ja yksi sepelvaltimotaudin (CAD) sekundaarisen ehkäisyn painopiste yleisväestössä on anti-inflammatoristen aineiden kehittäminen plakin stabiloimiseksi.

Monet ateroskleroosin patofysiologian näkökohdat heijastuvat tulehtuneeseen RA-nivelkalvoon, mukaan lukien makrofaagien ja tyypin 1 T-auttajasolujen selvä infiltraatio, kollageenin hajoaminen ja uudissuonittuminen. Sytokiinit, kuten tuumorinekroositekijä-a (TNFa), interleukiini-6 (IL-6) ja matriksin metalloproteinaasit, ovat osallisina molemmissa prosesseissa.

Kun plakit muuttuvat monimutkaisemmiksi, kuitumainen korkki ohenee. Tämä oheneminen aiheuttaa lopulta plakin repeämisen, jolloin sen trombogeeninen sisältö altistuu verelle, mikä johtaa akuuttiin tromboosiin ja kliiniseen tapahtumaan. Säikityskorkin eroosion uskotaan välittyvän tulehdussolujen, erityisesti makrofagien ja T-auttajasolujen kautta matriksin metalloproteinaasien erittymisen kautta. .

Doksisykliini, puolisynteettinen tetrasykliini, on yleisesti käytetty laajakirjoinen antibiootti. On osoitettu, että se estää myös nisäkkäiden kollagenaasien ja gelatinaasien aktiivisuutta, mikä ei liity sen antimikrobiseen tehokkuuteen. Doksisykliini ei ainoastaan ​​estä MMP-8:n ja MMP-9:n (gelatinaasi B) aktiivisuutta, vaan myös MMP:iden synteesiä ihmisen endoteelisoluissa.

Tetrasykliineillä on useita anti-inflammatorisia ominaisuuksia, mukaan lukien T-soluaktivaation ja kemotaksisen esto, proinflammatoristen sytokiinien, mukaan lukien TNFa ja IL-1b, säätely ja matriksimetalloproteinaasien esto.

Varhaisen sairauden sairastavilla potilailla tehty tutkimus osoitti merkittävää tehokkuutta lumelääkkeeseen verrattuna, kun niitä käytettiin yhdessä metotreksaatin kanssa. Minosykliinin ja doksisykliinin hyödyt vahvistettiin äskettäisessä meta-analyysissä, jossa havaittiin kliinisesti merkittävää paranemista sairauden aktiivisuudessa ilman, että haittatapahtumien riski oli lisääntynyt. Reumatologit eivät ole ottaneet minosykliiniä tai doksisykliiniä nivelreuman ensisijaisiin hoitovaihtoehtoihin ja varaavat niiden käytön ensisijaisesti potilaille, joilla on pitkäaikainen, refraktorinen sairaus. Minosykliini ja doksisykliini ovat turvallisia ja kohtalaisen tehokkaita sairautta modifioivia reumalääkkeitä (DMARD) varhaisen nivelreuman hoidossa. Nämä lääkkeet ovat yleensä hyvin siedettyjä, ja ihovaivat, pahoinvointi ja huimaus ovat yleisimpiä potilaiden ilmoittamia sivuvaikutuksia.

Vielä ei ole määritelty, onko RA:n aiheuttama, laukaiseva tai jatkunut tartunnan aiheuttaja tai aineet, on mahdollista, että infektioiden estäminen epäspesifisellä tavalla, mikä vähentää TNFa:n tuotannon ärsykkeitä, voi vaikuttaa RA:n hoidossa.