Rivalutazione di alcune vecchie terapie per l'artrite reumatoide: uno studio controllato randomizzato

Il tasso di danno cartilagineo e articolare nell'artrite reumatoide è correlato con gli aumenti plasmatici dei reagenti della fase acuta infiammatoria, come la velocità di sedimentazione degli eritrociti e della proteina C reattiva, la positività del fattore reumatoide e le concentrazioni sinoviali delle metalloproteinasi della matrice (MMP), enzimi che digeriscono direttamente la matrice responsabile della distruzione articolare.

Le metalloproteinasi della matrice (MMP) sono una famiglia di endoproteinasi contenenti zinco che degradano i componenti della matrice extracellulare (ECM). Si ritiene che le MMP svolgano un ruolo fondamentale nella degradazione di molti componenti della matrice extracellulare nell'articolazione sinoviale.

La metalloproteinasi-3 della matrice (stromelisina-1) è un enzima proteolitico che si ritiene svolga un ruolo fondamentale nella distruzione articolare nell'AR attraverso la scomposizione di vari componenti extracellulari, inclusi i collageni (tipi III, IV, V, IX e XI), matrice proteine ​​e proteoglicani e attivando altre pro-MMP come pro-MMP-7, pro-MMP-8 e pro-MMP-9.

Nell'AR, l'MMP-3 viene prodotto localmente nell'articolazione infiammata e rilasciato nel flusso sanguigno. È stato suggerito che il livello sierico di MMP-3 sia correlato con i livelli prodotti dalla sinovia, riflettendo così il livello di attività della sinovite reumatoide.

MMP-9 è stato associato a malattie autoimmuni infiammatorie croniche. È stato implicato nella patogenesi delle malattie autoimmuni.

MMP-9 mostra attività gelatinolitica, elastolitica e collagenolitica, svolgendo quindi un ruolo chiave nel turnover della matrice extracellulare, inoltre, MMP-9 può anche modulare l'attività di vari fattori biologici, tra cui altre proteinasi (ad es. MMP-13), i loro inibitori (ad esempio, α1-antitripsina) o citochine.

Le metalloproteinasi della matrice svolgono anche un ruolo chiave nel rimodellamento cardiovascolare avverso, nella formazione della placca aterosclerotica e nell'instabilità della placca, nella migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari (SMC) e nella restenosi che portano alla malattia coronarica (CAD) e all'insufficienza cardiaca progressiva.

Matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) si trova principalmente nelle aree più stenotiche delle placche carotidee nell'uomo ed è un marker per la vulnerabilità della placca . Può anche prevedere l'ictus e gli eventi cardiovascolari fatali. Elevati livelli circolanti di MMP-9 sono stati riscontrati in soggetti con aterosclerosi coronarica angiografica stabile e claudicatio intermittens.

La prevalenza dell'aterosclerosi è aumentata nell'artrite reumatoide, anche nelle fasi iniziali della malattia. Il primo cambiamento vascolare descritto microscopicamente nell'aterosclerosi è l'ispessimento dell'intima media (IMT), che consiste in strati di cellule muscolari lisce e matrice extracellulare. L'ispessimento intimale è più frequente nelle arterie a rischio di aterosclerosi come le coronarie, le carotidi, l'aorta e le arterie iliache.

L'IMT è il "fenotipo" delle prime fasi della malattia aterosclerotica ed è correlato ai principali fattori di rischio tradizionali. Inoltre, l'IMT è un marker di danno d'organo sia nel cuore che in altri distretti vascolari. La misurazione simultanea dell'IMT carotideo e femorale può migliorare la stratificazione del rischio nei pazienti con malattia coronarica.

L'aterosclerosi è riconosciuta come una condizione infiammatoria cronica con ruoli chiave sia per il sistema immunitario innato che per quello adattativo nell'inizio, nella progressione e nella stabilità delle lesioni.

L'infiammazione è un importante fattore scatenante dell'erosione e della stabilità della placca e uno degli obiettivi della prevenzione secondaria della malattia coronarica (CAD) nella popolazione generale è lo sviluppo di agenti antinfiammatori per la stabilizzazione della placca.

Molti aspetti della fisiopatologia dell'aterosclerosi si rispecchiano nella sinovia RA infiammata, inclusa l'infiltrazione pronunciata da parte di macrofagi e cellule T-helper di tipo 1, degradazione del collagene e neovascolarizzazione . Citochine come il fattore di necrosi tumorale-α(TNFα), l'interleuchina-6(IL-6) e le metalloproteinasi della matrice sono implicate in entrambi i processi.

Man mano che le placche diventano più complesse, si verifica l'assottigliamento del cappuccio fibroso. Questo assottigliamento alla fine provoca la rottura della placca, esponendo il suo contenuto trombogenico al sangue, con conseguente trombosi acuta e un evento clinico. .

La doxiciclina, una tetraciclina semisintetica, è un antibiotico ad ampio spettro comunemente usato. È stato dimostrato che inibisce anche l'attività delle collagenasi e delle gelatinasi dei mammiferi, un'attività non correlata alla sua efficacia antimicrobica. La doxiciclina non solo inibisce l'attività di MMP-8 e MMP-9 (gelatinasi B), ma anche la sintesi di MMP nelle cellule endoteliali umane.

Le tetracicline presentano molteplici proprietà antinfiammatorie, tra cui l'inibizione dell'attivazione e della chemiotassi delle cellule T, la downregulation delle citochine proinfiammatorie, tra cui TNFα e IL-1b e l'inibizione delle matrixmetalloproteinasi.

Uno studio su pazienti con malattia precoce ha mostrato un'efficacia significativa rispetto al placebo quando utilizzato in combinazione con metotrexato. Il beneficio di minociclina e doxiciclina è stato confermato in una recente meta-analisi che ha rilevato un miglioramento clinicamente significativo nell'attività della malattia senza un aumento del rischio di eventi avversi. I reumatologi non hanno abbracciato la minociclina o la doxiciclina come opzioni terapeutiche primarie per l'AR e ne riservano l'uso principalmente a pazienti con malattia refrattaria di lunga data. La minociclina e la doxiciclina sono farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) sicuri e moderatamente efficaci nel trattamento dell'artrite reumatoide precoce. Questi farmaci sono generalmente ben tollerati, con disturbi cutanei, nausea e vertigini che sono gli effetti collaterali più comuni riportati dai pazienti.

Se l'AR è causata, innescata o perpetuata da uno o più agenti infettivi non è ancora stato delineato, è possibile che la soppressione delle infezioni in modo non specifico, diminuendo gli stimoli per la produzione di TNFα, possa svolgere un ruolo nel trattamento dell'AR.