Réévaluation de certains anciens traitements de la polyarthrite rhumatoïde : un essai contrôlé randomisé

Le taux de lésions du cartilage et des articulations dans la polyarthrite rhumatoïde est corrélé aux élévations plasmatiques des réactifs de la phase aiguë inflammatoire, tels que la protéine C-réactive et la vitesse de sédimentation des érythrocytes, la positivité du facteur rhumatoïde et les concentrations synoviales des métalloprotéinases matricielles (MMP), une matrice digérant directement les enzymes responsable de la destruction conjointe.

Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont une famille d'endoprotéinases contenant du zinc qui dégradent les composants de la matrice extracellulaire (ECM). On pense que les MMP jouent un rôle essentiel dans la dégradation de nombreux composants de la matrice extracellulaire dans l'articulation synoviale.

La métalloprotéinase-3 matricielle (stromélysine-1) est une enzyme protéolytique dont on pense qu'elle joue un rôle central dans la destruction des articulations dans la PR en décomposant divers composants extracellulaires, y compris les collagènes (types III, IV, V, IX et XI), la matrice protéines et protéoglycanes et activant d'autres pro-MMP telles que pro-MMP-7, pro-MMP-8 et pro-MMP-9.

Dans la PR, la MMP-3 est produite localement dans l'articulation enflammée et libérée dans la circulation sanguine. Il a été suggéré que le niveau sérique de MMP-3 est en corrélation avec les niveaux produits par la synoviale, reflétant ainsi le niveau d'activité de la synovite rhumatoïde.

La MMP-9 a été associée à des maladies auto-immunes inflammatoires chroniques. Il a été impliqué dans la pathogenèse de maladies auto-immunes.

La MMP-9 affiche une activité gélatinolytique, élastolytique et collagénolytique, jouant ainsi un rôle clé dans le renouvellement de la matrice extracellulaire. De plus, la MMP-9 peut également moduler l'activité de divers facteurs biologiques, y compris d'autres protéinases (par exemple, MMP-13), leurs inhibiteurs (par exemple, α1-antitrypsine) ou des cytokines.

Les métalloprotéinases matricielles jouent également un rôle clé dans le remodelage cardiovasculaire indésirable, la formation et l'instabilité de la plaque d'athérosclérose, la migration des cellules musculaires lisses vasculaires (SMC) et la resténose qui conduisent à la maladie coronarienne (CAD) et à l'insuffisance cardiaque progressive.

Les métalloprotéinases matricielles-9 (MMP-9) se trouvent principalement dans les zones les plus sténosées des plaques carotidiennes chez l'homme et sont un marqueur de la vulnérabilité de la plaque . Il peut également prédire les accidents vasculaires cérébraux et les événements cardiovasculaires mortels. Des taux circulants élevés de MMP-9 ont été trouvés chez des sujets présentant une athérosclérose coronaire angiographique stable et une claudication intermittente.

La prévalence de l'athérosclérose est augmentée dans la PR, même au stade précoce de la maladie. Le premier changement vasculaire décrit au microscope dans l'athérosclérose est l'épaississement de l'intima media (IMT), qui se compose de couches de cellules musculaires lisses et de matrice extracellulaire. L'épaississement intimal est plus fréquent dans les artères sujettes à l'athérosclérose telles que les artères coronaires, carotides, aortes et iliaques.

L'IMT est le "phénotype" des phases précoces de la maladie athéroscléreuse et est lié aux principaux facteurs de risque traditionnels. De plus, l'IMT est un marqueur de lésions organiques, soit dans le cœur, soit dans d'autres districts vasculaires. La mesure simultanée de l'IMT carotidien et fémoral peut améliorer la stratification du risque chez les patients atteints de maladie coronarienne.

L'athérosclérose est reconnue comme une maladie inflammatoire chronique avec des rôles clés pour les systèmes immunitaires inné et adaptatif dans l'initiation, la progression et la stabilité des lésions.

L'inflammation est un déclencheur important de l'érosion et de la stabilité de la plaque et l'un des objectifs de la prévention secondaire de la maladie coronarienne (CAD) dans la population générale est le développement d'agents anti-inflammatoires pour la stabilisation de la plaque.

De nombreux aspects de la physiopathologie de l'athérosclérose se reflètent dans la synoviale enflammée de la PR, y compris une infiltration prononcée par les macrophages et les cellules T auxiliaires de type 1, la dégradation du collagène et la néovascularisation . Des cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale-α (TNFα), l'interleukine-6 ​​(IL-6) et les métalloprotéinases matricielles sont impliquées dans les deux processus.

Au fur et à mesure que les plaques deviennent plus complexes, un amincissement de la coiffe fibreuse se produit. Cet amincissement finit par provoquer la rupture de la plaque, exposant son contenu thrombogène au sang, entraînant une thrombose aiguë et un événement clinique. On pense que l'érosion de la coiffe fibreuse est médiée par les cellules inflammatoires, en particulier les macrophages et les cellules T auxiliaires, via la sécrétion de métalloprotéinases matricielles. .

La doxycycline, une tétracycline semi-synthétique, est un antibiotique à large spectre couramment utilisé. Il a été montré qu'il inhibe également l'activité des collagénases et gélatinases de mammifères, activité sans rapport avec son efficacité antimicrobienne. La doxycycline inhibe non seulement l'activité de la MMP-8 et de la MMP-9 (gélatinase B), mais également la synthèse des MMP dans les cellules endothéliales humaines.

Les tétracyclines présentent de multiples propriétés anti-inflammatoires, notamment l'inhibition de l'activation et de la chimiotaxie des lymphocytes T, la régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires, notamment le TNFα et l'IL-1b, et l'inhibition des métalloprotéinases matricielles.

Une étude portant sur des patients atteints d'une maladie précoce a montré une efficacité significative par rapport au placebo lorsqu'ils sont utilisés en association avec le méthotrexate. Le bénéfice de la minocycline et de la doxycycline a été confirmé dans une méta-analyse récente qui a révélé une amélioration cliniquement significative de l'activité de la maladie sans risque accru d'événements indésirables. Les rhumatologues n'ont pas adopté la minocycline ou la doxycycline comme principales options de traitement de la polyarthrite rhumatoïde et réservent leur utilisation principalement aux patients atteints d'une maladie réfractaire de longue date. La minocycline et la doxycycline sont des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) sûrs et modérément efficaces dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde précoce. Ces médicaments sont généralement bien tolérés, les affections cutanées, les nausées et les étourdissements étant les effets secondaires les plus fréquemment signalés par les patients.

Que la PR soit causée, déclenchée ou perpétuée par un ou plusieurs agents infectieux n'est toujours pas définie, il est possible que la suppression des infections de manière non spécifique, en diminuant les stimuli de la production de TNFα, puisse jouer un rôle dans le traitement de la PR.