Reevaluering av noen gammel revmatoid artrittterapi: en randomisert kontrollert prøvelse

Frekvensen av brusk- og leddskade ved RA er korrelert med plasmaøkninger i inflammatoriske akuttfasereaktanter, slik som C-reaktivt protein og erytrocyttsedimentasjonshastighet, revmatoidfaktorpositivitet og de synoviale konsentrasjonene av matrisemetalloproteinaser (MMP), en matrise som fordøyer enzymer direkte ansvarlig for felles ødeleggelse.

Matrisemetalloproteinaser (MMP) er en familie av sinkholdige endoproteinaser som bryter ned ekstracellulære matrisekomponenter (ECM). MMP-ene antas å spille en kritisk rolle i nedbrytningen av mange komponenter i den ekstracellulære matrisen i leddleddet.

Matrise metalloproteinase-3 (stromelysin-1) er et proteolytisk enzym som antas å spille en sentral rolle i leddødeleggelse ved RA gjennom å bryte ned ulike ekstracellulære komponenter, inkludert kollagener (type III, IV, V, IX og XI), matrise proteiner og proteoglykaner og aktivere andre pro-MMP-er som pro-MMP-7, pro-MMP-8 og pro-MMP-9.

Ved RA produseres MMP-3 lokalt i det betente leddet og slippes ut i blodstrømmen. Det har blitt foreslått at serum MMP-3 nivå korrelerer med nivåer produsert av synovium, og reflekterer dermed aktivitetsnivået til revmatoid synovitt.

MMP-9 har vært assosiert med kroniske inflammatoriske autoimmune sykdommer. Det har vært involvert i patogenesen av autoimmune sykdommer.

MMP-9 viser gelatinolytisk, elastolytisk og kollagenolytisk aktivitet, og spiller dermed en nøkkelrolle i ekstracellulær matriseomsetning, i tillegg kan MMP-9 også modulere aktiviteten til ulike biologiske faktorer, inkludert andre proteinaser (f.eks. MMP-13), deres hemmere (f.eks. al-antitrypsin) eller cytokiner.

Matrisemetalloproteinaser spiller også nøkkelroller i ugunstig kardiovaskulær remodellering, aterosklerotisk plakkdannelse og plakk-ustabilitet, vaskulær glattmuskelcelle (SMC) migrasjon og restenose som fører til koronararteriesykdom (CAD) og progressiv hjertesvikt.

Matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) finnes hovedsakelig i de mest stenotiske områdene av carotisplakk hos mennesker og er en markør for plakksårbarhet. Det kan også forutsi hjerneslag og fatale kardiovaskulære hendelser. Forhøyede sirkulerende nivåer av MMP-9 er funnet hos personer med stabil angiografisk koronar aterosklerose og claudicatio intermittens.

Prevalensen av aterosklerose er økt ved RA, selv ved tidlig sykdom. Den tidligste vaskulære forandringen beskrevet mikroskopisk ved aterosklerose er intimal media thickening (IMT), som består av lag med glatte muskelceller og ekstracellulær matrise. Intimal fortykning er hyppigere i arterier som er utsatt for aterosklerose, som koronar-, carotis-, aorta- og iliaca.

IMT er "fenotypen" av de tidlige fasene av aterosklerotisk sykdom og er relatert til de viktigste tradisjonelle risikofaktorene. Dessuten er IMT en markør for organskade enten i hjertet eller i andre vaskulære distrikter. Samtidig måling av carotis og femoral IMT kan forbedre risikostratifiseringen hos pasienter med koronar hjertesykdom.

Aterosklerose er anerkjent som en kronisk inflammatorisk tilstand med nøkkelroller for både det medfødte og adaptive immunsystemet i initiering, progresjon og stabilitet av lesjoner.

Betennelse er en viktig utløser for plakkerosjon og stabilitet, og et fokus for sekundær forebygging av koronararteriesykdom (CAD) i den generelle befolkningen er utviklingen av antiinflammatoriske midler for plakkstabilisering.

Mange aspekter av patofysiologien til aterosklerose gjenspeiles i det betente RA-synovium, inkludert uttalt infiltrasjon av makrofager og type 1 T-hjelpeceller, kollagennedbrytning og neovaskularisering. Cytokiner som tumornekrosefaktor-a(TNFα), interleukin-6(IL-6) og matrisemetalloproteinaser er involvert i begge prosessene.

Etter hvert som plakk blir mer komplekse, oppstår tynning av den fibrøse hetten. Denne uttynningen forårsaker til slutt brudd på plakket, og utsetter dets trombogene innhold for blod, noe som resulterer i akutt trombose og en klinisk hendelse. Fibrøs kaperosjon antas å være mediert av inflammatoriske celler, spesielt makrofager og T-hjelpeceller, via sekresjon av matrisemetalloproteinaser .

Doxycycline, et semisyntetisk tetracyklin, er et ofte brukt bredspektret antibiotikum. Det har vist seg at det også hemmer aktiviteten til kollagenaser og gelatinaser fra pattedyr, en aktivitet som ikke er relatert til dens antimikrobielle effekt. Doxycycline hemmer ikke bare MMP-8 og MMP-9 (gelatinase B) aktivitet, men også syntesen av MMP i humane endotelceller.

Tetracykliner viser flere antiinflammatoriske egenskaper, inkludert hemming av T-celleaktivering og kjemotaksi, nedregulering av proinflammatoriske cytokiner, inkludert TNFa og IL-1b og hemming av matrisemetalloproteinaser.

En studie av pasienter med tidlig sykdom viste signifikant effekt sammenlignet med placebo når det ble brukt i kombinasjon med metotreksat. Fordelen med minocyklin og doksycyklin ble bekreftet i en fersk metaanalyse som fant klinisk signifikant bedring i sykdomsaktivitet uten økt risiko for uønskede hendelser. Revmatologer har ikke omfavnet minocyklin eller doksycyklin som primære behandlingsalternativer for RA og reserverer bruken av dem primært hos pasienter med langvarig, ildfast sykdom. Minocyklin og doksycyklin er trygge og moderat effektive sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) i behandlingen av tidlig revmatoid artritt. Disse legemidlene tolereres generelt godt, med hudplager, kvalme og svimmelhet som de vanligste pasientrapporterte bivirkningene.

Hvorvidt RA er forårsaket, utløst eller foreviget av et eller flere smittsomme midler er fortsatt ikke avgrenset, det er mulig at undertrykkelse av infeksjoner på en uspesifikk måte, som reduserer stimuli for TNFα-produksjon, kan spille en rolle i behandlingen av RA.