Omvärdering av viss gammal reumatoid artritterapi: en randomiserad kontrollerad studie

Frekvensen av brosk- och ledskador vid RA är korrelerad med plasmaförhöjningar i inflammatoriska akutfasreaktanter, såsom C-reaktivt protein och erytrocytsedimentationshastighet, reumatoidfaktorpositivitet och de synoviala koncentrationerna av matrismetalloproteinaser (MMP), en matris som smälter enzymer direkt. ansvarig för gemensam förstörelse.

Matrismetalloproteinaser (MMP) är en familj av zinkhaltiga endoproteinaser som bryter ned extracellulära matriskomponenter (ECM). MMP:erna anses spela en avgörande roll i nedbrytningen av många komponenter i den extracellulära matrisen i ledleden.

Matrix metalloproteinas-3 (stromelysin-1) är ett proteolytiskt enzym som tros spela en avgörande roll i ledförstöring vid RA genom att bryta ner olika extracellulära komponenter, inklusive kollagener (typ III, IV, V, IX och XI), matrix proteiner och proteoglykaner och aktiverar andra pro-MMPs såsom pro-MMP-7, pro-MMP-8 och pro-MMP-9.

Vid RA produceras MMP-3 lokalt i den inflammerade leden och släpps ut i blodomloppet. Det har föreslagits att MMP-3-nivån i serum korrelerar med nivåer som produceras av synovium, vilket således återspeglar aktivitetsnivån för reumatoid synovit.

MMP-9 har associerats med kroniska inflammatoriska autoimmuna sjukdomar. Det har varit inblandat i patogenesen av autoimmuna sjukdomar.

MMP-9 uppvisar gelatinolytisk, elastolytisk och kollagenolytisk aktivitet och spelar således en nyckelroll i extracellulär matrixomsättning, dessutom kan MMP-9 också modulera aktiviteten hos olika biologiska faktorer, inklusive andra proteinaser (t.ex. MMP-13), deras hämmare (t.ex. al-antitrypsin) eller cytokiner.

Matrismetalloproteinaser spelar också nyckelroller i ogynnsam kardiovaskulär ombyggnad, aterosklerotisk plackbildning och plackinstabilitet, migration av vaskulära glatta muskelceller (SMC) och restenos som leder till kranskärlssjukdom (CAD) och progressiv hjärtsvikt.

Matrix metalloproteinaser-9 (MMP-9) finns huvudsakligen i de mest stenotiska områdena av karotisplack hos människor och är en markör för placksårbarhet. Det kan också förutsäga stroke och dödliga kardiovaskulära händelser. Förhöjda cirkulerande nivåer av MMP-9 har hittats hos patienter med stabil angiografisk koronar ateroskleros och claudicatio intermittens.

Prevalensen av ateroskleros ökar vid RA, även vid tidig sjukdom. Den tidigaste vaskulära förändringen som beskrivs mikroskopiskt vid ateroskleros är intimal media thickening (IMT), som består av lager av glatta muskelceller och extracellulär matris. Intimal förtjockning är vanligare i artärer som är utsatta för åderförkalkning som kranskärl, halspulsåder, aorta och höftbensartärer.

IMT är "fenotypen" av de tidiga faserna av aterosklerotisk sjukdom och är relaterad till de huvudsakliga traditionella riskfaktorerna. Dessutom är IMT en markör för organskador antingen i hjärtat eller i andra kärldistrikt. Den samtidiga mätningen av carotis och femoral IMT kan förbättra riskstratifieringen hos patienter med kranskärlssjukdom.

Åderförkalkning är erkänt som ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd med nyckelroller för både det medfödda och adaptiva immunsystemet i initiering, progression och stabilitet av lesioner.

Inflammation är en viktig utlösare av plackerosion och stabilitet och ett fokus för sekundär prevention av kranskärlssjukdom (CAD) i den allmänna befolkningen är utvecklingen av antiinflammatoriska medel för plackstabilisering.

Många aspekter av åderförkalkningens patofysiologi återspeglas i det inflammerade RA synovium, inklusive uttalad infiltration av makrofager och typ 1 T-hjälparceller, kollagennedbrytning och neovaskularisering. Cytokiner såsom tumörnekrosfaktor-a(TNFa), interleukin-6(IL-6) och matrismetalloproteinaser är inblandade i båda processerna.

När plack blir mer komplexa uppstår förtunning av den fibrösa hatten. Denna uttunning orsakar så småningom att placket brister, vilket exponerar dess trombogene innehåll för blod, vilket resulterar i akut trombos och en klinisk händelse. Fibrös kapserosion tros förmedlas av inflammatoriska celler, särskilt makrofager och T-hjälparceller, via utsöndring av matrismetalloproteinaser .

Doxycyklin, en semisyntetisk tetracyklin, är ett allmänt använt bredspektrumantibiotikum. Det har visat sig att det också hämmar aktiviteten av kollagenaser och gelatinaser från däggdjur, en aktivitet som inte är relaterad till dess antimikrobiella effekt. Doxycyklin hämmar inte bara aktiviteten av MMP-8 och MMP-9 (gelatinas B), utan också syntesen av MMP i mänskliga endotelceller.

Tetracykliner uppvisar flera antiinflammatoriska egenskaper, inklusive hämning av T-cellsaktivering och kemotaxi, nedreglering av proinflammatoriska cytokiner, inklusive TNFa och IL-1b och hämning av matrixmetalloproteinaser.

En studie av patienter med tidig sjukdom visade signifikant effekt jämfört med placebo när de användes i kombination med metotrexat. Fördelen med minocyklin och doxycyklin bekräftades i en färsk metaanalys som fann kliniskt signifikant förbättring av sjukdomsaktiviteten utan ökad risk för biverkningar. Reumatologer har inte anammat minocyklin eller doxycyklin som primära behandlingsalternativ för RA och reserverar deras användning främst hos patienter med långvarig, refraktär sjukdom. Minocyklin och doxycyklin är säkra och måttligt effektiva sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) vid behandling av tidig reumatoid artrit. Dessa läkemedel tolereras i allmänhet väl, med hudbesvär, illamående och yrsel som de vanligaste patientrapporterade biverkningarna.

Huruvida RA orsakas, utlöses eller vidmakthålls av ett eller flera infektiösa medel är fortfarande inte avgränsat, det är möjligt att undertryckande av infektioner på ett ospecifikt sätt, vilket minskar stimuli för TNFa-produktion, kan spela en roll vid behandlingen av RA.