Reevaluering af nogle gamle reumatoid arthritis-terapi: et randomiseret kontrolleret forsøg

Hastigheden af ​​brusk- og ledbeskadigelse ved RA er korreleret med plasmastigninger i inflammatoriske akutfasereaktanter, såsom C-reaktivt protein og erytrocytsedimentationshastighed, reumatoidfaktorpositivitet og de synoviale koncentrationer af matrixmetalloproteinaser (MMP), en matrix, der direkte fordøjer enzymer. ansvarlig for fælles ødelæggelse.

Matrix metalloproteinaser (MMP) er en familie af zinkholdige endoproteinaser, der nedbryder ekstracellulære matrix (ECM) komponenter. MMP'erne menes at spille en kritisk rolle i nedbrydningen af ​​mange komponenter i den ekstracellulære matrix i synovialleddet.

Matrix metalloproteinase-3 (stromelysin-1) er et proteolytisk enzym, som menes at spille en central rolle i leddestruktion i RA gennem nedbrydning af forskellige ekstracellulære komponenter, herunder kollagener (type III, IV, V, IX og XI), matrix proteiner og proteoglycaner og aktivering af andre pro-MMP'er såsom pro-MMP-7, pro-MMP-8 og pro-MMP-9.

Ved RA produceres MMP-3 lokalt i det betændte led og frigives til blodbanen. Det er blevet foreslået, at serum MMP-3 niveau korrelerer med niveauer produceret af synovium, og afspejler således aktivitetsniveauet af rheumatoid synovitis.

MMP-9 er blevet forbundet med kroniske inflammatoriske autoimmune sygdomme. Det har været impliceret i patogenesen af ​​autoimmune sygdomme.

MMP-9 udviser gelatinolytisk, elastolytisk og kollagenolytisk aktivitet og spiller således en nøglerolle i ekstracellulær matrixomsætning, derudover kan MMP-9 også modulere aktiviteten af ​​forskellige biologiske faktorer, herunder andre proteinaser (f.eks. MMP-13), deres inhibitorer (f.eks. α1-antitrypsin) eller cytokiner.

Matrixmetalloproteinaser spiller også nøgleroller i ugunstig kardiovaskulær remodeling, aterosklerotisk plakdannelse og plaque-ustabilitet, vaskulær glatmuskelcelle (SMC) migration og restenose, der fører til koronararteriesygdom (CAD) og progressiv hjertesvigt.

Matrix metalloproteinaser-9 (MMP-9) findes hovedsageligt i de mest stenotiske områder af carotis plaques hos mennesker og er en markør for plaksårbarhed. Det kan også forudsige slagtilfælde og dødelige kardiovaskulære hændelser. Forhøjede cirkulerende niveauer af MMP-9 er blevet fundet hos personer med stabil angiografisk koronar aterosklerose og claudicatio intermittens.

Forekomsten af ​​aterosklerose er øget ved RA, selv ved tidlig sygdom. Den tidligste vaskulære ændring beskrevet mikroskopisk i åreforkalkning er intimal media thickening (IMT), som består af lag af glatte muskelceller og ekstracellulær matrix. Intimal fortykkelse er hyppigere i arterier, der er tilbøjelige til aterosklerose, såsom kranspulsårer, carotis, aorta og iliaca.

IMT er "fænotypen" af de tidlige faser af aterosklerotisk sygdom og er relateret til de vigtigste traditionelle risikofaktorer. Desuden er IMT en markør for organskade enten i hjertet eller i andre vaskulære distrikter. Den samtidige måling af carotis og femoral IMT kan forbedre risikostratificering hos patienter med koronar hjertesygdom.

Aterosklerose er anerkendt som en kronisk inflammatorisk tilstand med nøgleroller for både det medfødte og adaptive immunsystem i initiering, progression og stabilitet af læsioner.

Inflammation er en vigtig udløser af plaqueerosion og stabilitet, og et fokus for sekundær forebyggelse af koronararteriesygdom (CAD) i den generelle befolkning er udviklingen af ​​antiinflammatoriske midler til plakstabilisering.

Mange aspekter af ateroskleroses patofysiologi afspejles i det betændte RA-synovium, herunder udtalt infiltration af makrofager og type 1 T-hjælperceller, kollagennedbrydning og neovaskularisering. Cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-a(TNFa), interleukin-6(IL-6) og matrixmetalloproteinaser er impliceret i begge processer.

Efterhånden som plaques bliver mere komplekse, forekommer udtynding af den fibrøse hætte. Denne udtynding forårsager i sidste ende brud på plaquen, udsætter dets trombogene indhold for blod, hvilket resulterer i akut trombose og en klinisk hændelse. Fibrøs kaperosion menes at være medieret af inflammatoriske celler, især makrofager og T-hjælperceller, via sekretion af matrixmetalloproteinaser .

Doxycyclin, en semisyntetisk tetracyclin, er et almindeligt anvendt bredspektret antibiotikum. Det er blevet vist, at det også hæmmer aktiviteten af ​​kollagenaser og gelatinaser fra pattedyr, en aktivitet, der ikke er relateret til dets antimikrobielle virkning. Doxycyclin hæmmer ikke kun MMP-8 og MMP-9 (gelatinase B) aktivitet, men også syntesen af ​​MMP'er i humane endotelceller.

Tetracycliner udviser flere antiinflammatoriske egenskaber, herunder inhibering af T-celleaktivering og kemotaksi, nedregulering af proinflammatoriske cytokiner, herunder TNFa og IL-1b og inhibering af matrixmetalloproteinaser.

En undersøgelse af patienter med tidlig sygdom viste signifikant effekt sammenlignet med placebo, når det blev brugt i kombination med methotrexat. Fordelen ved minocyclin og doxycyclin blev bekræftet i en nylig meta-analyse, der fandt klinisk signifikant forbedring i sygdomsaktivitet uden øget risiko for bivirkninger. Reumatologer har ikke taget minocyclin eller doxycyclin til sig som primære behandlingsmuligheder for RA og forbeholder deres anvendelse primært til patienter med langvarig, refraktær sygdom. Minocyclin og doxycyclin er sikre og moderat effektive sygdomsmodificerende anti-rheumatiske lægemidler (DMARDs) til behandling af tidlig leddegigt. Disse lægemidler tolereres generelt godt, hvor hudklager, kvalme og svimmelhed er de mest almindelige patientrapporterede bivirkninger.

Hvorvidt RA er forårsaget, udløst eller foreviget af et eller flere infektiøse midler er stadig ikke afgrænset, det er muligt, at suppression af infektioner på en uspecifik måde, hvilket reducerer stimuli til TNFa-produktion, kan spille en rolle i behandlingen af ​​RA.