Ponowna ocena niektórych starych terapii reumatoidalnego zapalenia stawów: randomizowana, kontrolowana próba

Szybkość uszkodzenia chrząstki i stawów w RZS jest skorelowana ze zwiększeniem w osoczu reagentów ostrej fazy zapalnej, takich jak białko C-reaktywne i szybkość sedymentacji erytrocytów, obecność czynnika reumatoidalnego i stężenie metaloproteinaz macierzy (MMP), enzymów trawiących macierz bezpośrednio w błonie maziowej odpowiedzialne za wspólne niszczenie.

Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP) to rodzina endoproteinaz zawierających cynk, które rozkładają składniki macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Uważa się, że MMP odgrywają kluczową rolę w degradacji wielu składników macierzy zewnątrzkomórkowej w stawie maziowym.

Metaloproteinaza macierzy 3 (stromelizyna-1) jest enzymem proteolitycznym, który, jak się uważa, odgrywa kluczową rolę w niszczeniu stawów w RZS poprzez rozkładanie różnych składników pozakomórkowych, w tym kolagenów (typu III, IV, V, IX i XI), macierzy białek i proteoglikanów oraz aktywowanie innych pro-MMP, takich jak pro-MMP-7, pro-MMP-8 i pro-MMP-9.

W RZS MMP-3 jest wytwarzany lokalnie w stawie objętym stanem zapalnym i uwalniany do krwioobiegu. Sugerowano, że poziom MMP-3 w surowicy koreluje z poziomami wytwarzanymi przez błonę maziową, a zatem odzwierciedla poziom aktywności reumatoidalnego zapalenia błony maziowej.

MMP-9 powiązano z przewlekłymi zapalnymi chorobami autoimmunologicznymi. Jest zaangażowany w patogenezę chorób autoimmunologicznych.

MMP-9 wykazuje działanie żelatynolityczne, elastolityczne i kolagenolityczne, dzięki czemu odgrywa kluczową rolę w obrocie macierzy zewnątrzkomórkowej, ponadto MMP-9 może również modulować aktywność różnych czynników biologicznych, w tym innych proteinaz (np. MMP-13), ich inhibitorów (np. α1-antytrypsyna) lub cytokiny.

Metaloproteinazy macierzy odgrywają również kluczową rolę w niekorzystnej przebudowie układu sercowo-naczyniowego, tworzeniu blaszek miażdżycowych i ich niestabilności, migracji komórek mięśni gładkich naczyń (SMC) i restenozie, które prowadzą do choroby wieńcowej (CAD) i postępującej niewydolności serca.

Metaloproteinazy-9 macierzy (MMP-9) znajdują się głównie w najbardziej zwężonych obszarach blaszek miażdżycowych u ludzi i są markerem podatności blaszki miażdżycowej. Może również przewidywać udar i śmiertelne zdarzenia sercowo-naczyniowe. Podwyższone poziomy krążącej MMP-9 stwierdzono u osób ze stabilną angiograficzną miażdżycą naczyń wieńcowych i chromaniem przestankowym.

Częstość występowania miażdżycy jest zwiększona w RZS, nawet we wczesnej fazie choroby. Najwcześniejszą zmianą naczyniową opisaną mikroskopowo w miażdżycy jest pogrubienie błony wewnętrznej (IMT), które składa się z warstw komórek mięśni gładkich i macierzy pozakomórkowej. Pogrubienie błony wewnętrznej występuje częściej w tętnicach podatnych na miażdżycę, takich jak tętnice wieńcowe, szyjne, aorta i biodrowe.

IMT jest „fenotypem” wczesnych faz choroby miażdżycowej i jest związana z głównymi tradycyjnymi czynnikami ryzyka. Co więcej, IMT jest markerem uszkodzenia narządów zarówno w sercu, jak iw innych obszarach naczyniowych. Jednoczesny pomiar IMT tętnicy szyjnej i udowej może poprawić stratyfikację ryzyka u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Miażdżyca tętnic jest uznawana za przewlekły stan zapalny, w którym zarówno wrodzony, jak i adaptacyjny układ odpornościowy odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu, progresji i stabilizacji zmian chorobowych.

Zapalenie jest ważnym czynnikiem wyzwalającym erozję i stabilność blaszki miażdżycowej, a jednym z celów profilaktyki wtórnej choroby wieńcowej (CAD) w populacji ogólnej jest opracowanie środków przeciwzapalnych do stabilizacji blaszki miażdżycowej.

Wiele aspektów patofizjologii miażdżycy ma odzwierciedlenie w zapalnej błonie maziowej RA, w tym wyraźny naciek makrofagów i komórek pomocniczych T typu 1, degradacja kolagenu i neowaskularyzacja. Cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów α (TNFα), interleukina 6 (IL-6) i metaloproteinazy macierzy, biorą udział w obu procesach.

Gdy blaszki stają się bardziej złożone, dochodzi do ścieńczenia włóknistej czapeczki. To przerzedzenie ostatecznie powoduje pęknięcie blaszki miażdżycowej, odsłaniając jej trombogenną zawartość w krwi, co prowadzi do ostrej zakrzepicy i zdarzenia klinicznego. Uważa się, że w erozji czapeczki włóknistej pośredniczą komórki zapalne, w szczególności makrofagi i komórki pomocnicze T, poprzez wydzielanie metaloproteinaz macierzy .

Doksycyklina, półsyntetyczna tetracyklina, jest powszechnie stosowanym antybiotykiem o szerokim spektrum działania. Wykazano, że hamuje również aktywność ssaczych kolagenaz i żelatynaz, aktywność niezwiązaną z jej skutecznością przeciwdrobnoustrojową. Doksycyklina nie tylko hamuje aktywność MMP-8 i MMP-9 (żelatynazy B), ale także syntezę MMP w ludzkich komórkach śródbłonka.

Tetracykliny wykazują wiele właściwości przeciwzapalnych, w tym hamowanie aktywacji i chemotaksji limfocytów T, regulację w dół cytokin prozapalnych, w tym TNFα i IL-1b oraz hamowanie metaloproteinaz macierzy.

Badanie pacjentów z wczesną chorobą wykazało znaczną skuteczność w porównaniu z placebo, gdy stosowano je w skojarzeniu z metotreksatem. Korzyści ze stosowania minocykliny i doksycykliny zostały potwierdzone w niedawnej metaanalizie, w której stwierdzono klinicznie istotną poprawę aktywności choroby bez zwiększonego ryzyka zdarzeń niepożądanych. Reumatolodzy nie przyjęli minocykliny ani doksycykliny jako podstawowych opcji leczenia RZS i zastrzegają ich zastosowanie przede wszystkim u pacjentów z długotrwałą, oporną na leczenie chorobą. Minocyklina i doksycyklina są bezpiecznymi i umiarkowanie skutecznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) w leczeniu wczesnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Leki te są na ogół dobrze tolerowane, a dolegliwości skórne, nudności i zawroty głowy są najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez pacjentów.

Niezależnie od tego, czy RZS jest powodowane, wyzwalane lub utrwalane przez czynnik lub czynniki zakaźne, nadal nie jest określone, możliwe jest, że tłumienie infekcji w sposób niespecyficzny, zmniejszając bodźce do produkcji TNFα, może odgrywać rolę w leczeniu RZS.