Reevaluación de algunos tratamientos antiguos para la artritis reumatoide: un ensayo controlado aleatorizado

La tasa de daño del cartílago y las articulaciones en la AR se correlaciona con elevaciones plasmáticas de los reactivos de fase aguda inflamatoria, como la proteína C reactiva y la tasa de sedimentación de eritrocitos, la positividad del factor reumatoide y las concentraciones sinoviales de metaloproteinasas de matriz (MMP), una matriz que digiere enzimas directamente. responsable de la destrucción conjunta.

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son una familia de endoproteinasas que contienen zinc que degradan los componentes de la matriz extracelular (ECM). Se cree que las MMP desempeñan un papel fundamental en la degradación de muchos componentes de la matriz extracelular en la articulación sinovial.

La metaloproteinasa-3 de la matriz (estromelisina-1) es una enzima proteolítica que se cree que desempeña un papel fundamental en la destrucción de las articulaciones en la AR al descomponer varios componentes extracelulares, incluidos los colágenos (tipos III, IV, V, IX y XI), la matriz proteínas y proteoglicanos y activando otras pro-MMP como pro-MMP-7, pro-MMP-8 y pro-MMP-9.

En la AR, la MMP-3 se produce localmente en la articulación inflamada y se libera al torrente sanguíneo. Se ha sugerido que el nivel de MMP-3 en suero se correlaciona con los niveles producidos por el sinovio, reflejando así el nivel de actividad de la sinovitis reumatoide.

MMP-9 se ha asociado con enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas. Se ha implicado en la patogenia de enfermedades autoinmunes.

MMP-9 muestra actividad gelatinolítica, elastolítica y colagenolítica, por lo que desempeña un papel clave en la renovación de la matriz extracelular. Además, MMP-9 también puede modular la actividad de varios factores biológicos, incluidas otras proteinasas (p. ej., MMP-13), sus inhibidores. (p. ej., α1-antitripsina) o citoquinas.

Las metaloproteinasas de la matriz también juegan un papel clave en la remodelación cardiovascular adversa, la formación de placas ateroscleróticas y la inestabilidad de las placas, la migración de células musculares lisas vasculares (SMC) y la reestenosis que conducen a enfermedad arterial coronaria (CAD) e insuficiencia cardíaca progresiva.

Las metaloproteinasas-9 de matriz (MMP-9) se encuentran principalmente en las áreas más estenóticas de las placas carotídeas en humanos y son un marcador de la vulnerabilidad de la placa. También puede predecir accidentes cerebrovasculares y eventos cardiovasculares fatales. Se han encontrado niveles circulantes elevados de MMP-9 en sujetos con aterosclerosis coronaria angiográfica estable y claudicación intermitente.

La prevalencia de la ateroesclerosis aumenta en la AR, incluso en las primeras etapas de la enfermedad. El primer cambio vascular descrito microscópicamente en la aterosclerosis es el engrosamiento de la capa íntima (IMT), que consiste en capas de células musculares lisas y matriz extracelular. El engrosamiento de la íntima es más frecuente en las arterias propensas a la aterosclerosis, como las arterias coronaria, carótida, aorta e ilíaca.

El IMT es el "fenotipo" de las primeras fases de la enfermedad aterosclerótica y está relacionado con los principales factores de riesgo tradicionales. Además, IMT es un marcador de daño orgánico en el corazón o en otros distritos vasculares. La medición simultánea del GIM carotídeo y femoral puede mejorar la estratificación del riesgo en pacientes con enfermedad coronaria.

La aterosclerosis se reconoce como una afección inflamatoria crónica con funciones clave tanto para el sistema inmunitario innato como para el adaptativo en el inicio, la progresión y la estabilidad de las lesiones.

La inflamación es un desencadenante importante de la erosión y la estabilidad de la placa, y uno de los objetivos de la prevención secundaria de la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) en la población general es el desarrollo de agentes antiinflamatorios para la estabilización de la placa.

Muchos aspectos de la fisiopatología de la aterosclerosis se reflejan en la sinovial inflamada de la AR, incluida la infiltración pronunciada de macrófagos y células T colaboradoras tipo 1, la degradación del colágeno y la neovascularización. Las citocinas como el factor de necrosis tumoral-α(TNFα), la interleucina-6(IL-6) y las metaloproteinasas de matriz están implicadas en ambos procesos.

A medida que las placas se vuelven más complejas, se produce un adelgazamiento de la cubierta fibrosa. Este adelgazamiento finalmente provoca la ruptura de la placa, exponiendo su contenido trombogénico a la sangre, lo que da como resultado una trombosis aguda y un evento clínico. .

La doxiciclina, una tetraciclina semisintética, es un antibiótico de amplio espectro de uso común. Se ha demostrado que también inhibe la actividad de colagenasas y gelatinasas de mamíferos, actividad no relacionada con su eficacia antimicrobiana. La doxiciclina no solo inhibe la actividad de MMP-8 y MMP-9 (gelatinasa B), sino también la síntesis de MMP en células endoteliales humanas.

Las tetraciclinas exhiben múltiples propiedades antiinflamatorias, incluida la inhibición de la activación y la quimiotaxis de las células T, la regulación a la baja de las citocinas proinflamatorias, incluidos el TNFα y la IL-1b, y la inhibición de las metaloproteinasas de matriz.

Un estudio de pacientes con enfermedad temprana mostró una eficacia significativa en comparación con el placebo cuando se usó en combinación con metotrexato. El beneficio de la minociclina y la doxiciclina se confirmó en un metanálisis reciente que encontró una mejoría clínicamente significativa en la actividad de la enfermedad sin un mayor riesgo de eventos adversos. Los reumatólogos no han adoptado la minociclina o la doxiciclina como opciones de tratamiento primarias para la AR y reservan su uso principalmente en pacientes con enfermedad refractaria de larga duración. La minociclina y la doxiciclina son fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) seguros y moderadamente eficaces en el tratamiento de la artritis reumatoide temprana. Estos medicamentos generalmente se toleran bien, y los efectos secundarios más comunes informados por los pacientes son molestias en la piel, náuseas y mareos.

Si la AR es causada, desencadenada o perpetuada por un agente o agentes infecciosos aún no está definido, es posible que la supresión de las infecciones de manera inespecífica, disminuyendo los estímulos para la producción de TNFα, pueda jugar un papel en el tratamiento de la AR.